世界临床医学·2011年6月 第5卷 第6期
亚的一项研究[65]中，镰状细胞病儿童较正常血红蛋白儿童发生疟疾时病死率更高，尽管镰状细胞贫血者的疟疾患病率并未增加。
由于历史上卫生支出少，儿童总体病死率高，非洲出生的镰状细胞病儿童治疗处于劣势。但考虑到近来大部分非洲国家儿童死亡率有明显下降[66]，镰状细胞病正成为儿童死亡的重要原因，而且存活者也需要越来越多的医疗服务。为获得诊断和处理的合理方案，就需要对该病的历史和当前特征有更好的理解。目前在非洲人们对镰状细胞病的态度已有所改变，这一迹象令人鼓舞。该病在WHO和联合国被认为应当优先诊治。多个非洲国家[67]引入了早期筛查，并建立了一个网络（全球镰状细胞病网络）以支持循证研究的需要。
表型的异质性
镰状细胞病的临床表现和病程有显著差异。例如，在美国镰状细胞病协作研究[68]中，3578例镰状细胞贫血患者有39%未见疼痛发作，而1%的患者每年疼痛发作超过6次。这样的差异既是疾病本身，又是包括脑血管病、急性肺综合征和幼年夭折在内许多并发症的特点。
两个有显著影响的遗传学因子分别为胎儿血红蛋白浓度决定因子与α地中海贫血的伴随遗传。婴儿期后持续存在的高浓度胎儿血红蛋白可减轻镰状细胞病的多种临床表现[6]，包括预期寿命的延长[30]和急性疼痛[68]、下肢溃疡[69]的发生率降低。镰状细胞贫血患者的胎儿血红蛋白浓度从1%到30%不等，是定量遗传的基因学体质。有3个主要基因位点决定镰状细胞贫血患者的胎儿血红蛋白水平高达50%的变异。它们分别为：Gγ球蛋白基因启动子区域Xmn1多态性[70]，染色体6q23.3上HMIP位点
[71]
和染色体2上BCL11A位点[72]。这3个位点的
遗传学变异可能决定了镰状细胞病的临床变异，例如急性疼痛[73]。因此，这3个位点可用于完善产前诊断和新生儿精确预后。
α地中海贫血体质存在于高达30%的非洲裔镰状细胞病患者[74]、超过50%的印度[75]及沙特阿拉伯[76]患者中。α地中海贫血可减少平均红细胞血红蛋白浓度，使HbS多聚化倾向减弱，从而使血红蛋白浓度增加，溶血比率下降。α地中海贫血的临床影响各异，但总体是有利因素，例如可减少卒中[77]、胆石症[78]、下肢溃疡[74]和阴茎异常勃起[79]，但并不减少急性疼痛[68]。部分研究数据显示，伴α地中海贫血的患者疼痛增加，这可能和红454
细胞比容增加和血液黏滞性增强有关[80]。
许多基因相关研究试图将单核苷酸多态性与镰状细胞病的某些并发症相关联。一些关联已被阐明，并具有生物学意义，例如UGT1A启动子多态性和胆石症的相关性[78]。大部分研究涉及大血管性卒中，两项独立研究提示，肿瘤坏死因子启动子–308多态性与其相关[81–82]。12个基因的单核苷酸多态性贝叶斯模型也能够对卒中的风险有98.2%的预测准确性[83]。然而大部分基因相关性仅为试验性，需要更多的确定性研究[84]。
环境因素的特征不明，但可能会增加表型异质性程度，因为非洲报道的镰状细胞病较在其他大陆报道的更加严重。在热带国家中，雨季时的急性疼痛的发作据报道是增加的[85]；而在温带国家，雨水和寒冷环境也具有重要作用，虽然报道并不集中，但刮风天气与疼痛发生的增加有关[86]。大气污染的影响还不明确。研究数据提示，高臭氧浓度可能与急性疼痛有关，但一氧化氮和一氧化碳的大气浓度与疾病的关系尚不明确[87–88]。
常规处理
1 诊断与筛查
镰状细胞病的诊断以血红蛋白分析为基础。典型分析包括了蛋白电泳或色谱，这二者均为价廉且已在全球得到广泛应用的技术，然而血红蛋白质谱和DNA分析日益得到广泛应用，因为这些技术使得高通量分析成为可能[89]。产前筛查在某些国家有助于鉴别娩出镰状细胞病患儿的高危夫妇，并可提供产前诊断[89]。美国和英国建立了新生儿普查计划，欧洲和非洲也建立了其他相似的计划[67]。镰状细胞病的存活率增加部分归功于新生儿筛查、青霉素预防性应用、综合治疗和早期发现诸如急性脾梗死在内的并发症时给予的家长教育（框表1）[90]。
2 羟基脲
多种细胞毒药物都可增加胎儿血红蛋白浓度，这对镰状细胞病患者有益。羟基脲用于镰状细胞病是由于它口服有效，毒性反应较低[91]，此外还可增加血红蛋白浓度、减少血小板和白细胞数量、改变黏附分子表达[92]及促进一氧化氮生成的益处[93]。在一项随机对照研究[11]中，羟基脲可减少疼痛发作、急性肺综合征、输血和因镰状细胞贫血而住院的需求。许多后续研究显示其对成人和儿童具有相似的益处[94–95]。羟基脲耐受性好，具有剂量依赖性的骨髓抑制作用是其主要的短期不良反应。有人担心羟基脲会引发恶性疾病的倾向，
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