8第七章 脂质代谢(6)

第七章 脂质代谢 167

血脂有两种来源，外源性脂质从食物摄取入血，内源性脂质由肝细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成后释放入血。血脂不如血糖恒定，受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等影响，波动范围较大（表7-4）。

二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式 （一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类

不同脂蛋白所含脂质和蛋白质不一样，其理化性质如密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为，免疫学性质及生理功能均有不同（表7-5），可将脂蛋白分为不同种类。

1.电泳法按电场中的迁移率对血浆脂蛋白分类不同脂蛋白的质量和表面电荷不同，在同一电场中移动的快慢不一样。α一脂蛋白（a-lipoprotein )泳动最快，相当于a1一球蛋白位置；β一脂蛋白（β-lipoprotein)相当于β一球蛋白位置；前β一脂蛋白（pre-β-lipoprotein )位于β一脂蛋白之前，相当于a2一球蛋白位置；乳糜微粒（chylomicron, CM）不泳动，留在原点（点样处）（图7-10）。

2.超速离心法按密度对血浆脂蛋白分类不同脂蛋白因含脂质和蛋白质种类和数量不同，密度不一样。将血浆在一定密度盐溶液中超速离心，脂蛋白会因密度不同而漂浮或沉降，通常用Svedberg单位（S)表示脂蛋白上浮或下沉特性。在26℃、密度为1.063的NaCl溶液、每秒每达因克离心力的力场中，上浮10-13cm为1S单位，即1S= 10-13cm/s·dyn·g)。乳糜微粒含脂最多，密度最小，易上浮；其余脂蛋白按密度由小到大依次为极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL)、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL )和高密度脂蛋白（high density lipo-protein, HDL )；分别相当于电泳分类中的CM、前β一脂蛋白、β一脂蛋白及α一脂蛋白。

168 第二篇 物质代谢及其调节

人血浆还有中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL )和脂蛋白a〔lipoprotein（a）， Lp(a)）。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。Lp(a)的脂质成分与LDL类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白a [ apolipoprotein ( a )〕，是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不同，HDL还可分成亚类，主要有HDL2及HDL3。

（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体

1.血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白 迄今已从人血浆脂蛋白分离出20多种载脂蛋白(apolipopmtein, Apo )，主要有Apo A、B、C、D及E等五大类（表7-6)。载脂蛋白在不同脂蛋白的分布及含量不同，Apo B48是CM特征载脂蛋白，LDL几乎只含Apo B100，HDL主要含Apo A I及Apo A II。

第七章 脂质代谢 169

2.不同脂蛋白具有相似基本结构 大多数载脂蛋白如apo A I、AII、C I、CII,CⅢ及E等均具双性α一螺旋（amphipathic a helix)结构，不带电荷的疏水氨基酸残基构成α一螺旋非极性面，带电荷的亲水氨基酸残基构成α一螺旋极性面。在脂蛋白表面，非极性面借其非极性疏水氨基酸残基与脂蛋白内核疏水性较强的甘油三醋及胆固醇酯以疏水键相连，极性面则朝外，与血浆的水相接触。磷脂及游离胆固醇具有极性及非极性基团，可以借非极性疏水基团与脂蛋白内核疏水性较强的TG及CE以疏水键相连，极性基团朝外，与血浆的水相接触。所以，脂蛋白是以TG及CE为内核，载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇单分子层覆盖于表面的复合体，保证不溶于水的脂质能在水相的血浆中正常运输。脂蛋白一般呈球状，CM及VLDL主要以TG为内核，LDL及HDL则主要以CE为内核。

三、不同来源脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径

（一）乳糜微粒主要转运外源性甘油三脂及胆固醇

乳糜微粒（CM）代谢途径又称外源性脂质转运途径或外源性脂质代谢途径（图7-11A)。食物脂肪消化后，小肠黏膜细胞用摄取的中长链脂肪酸再合成甘油三醋，并与合成及吸收的磷脂和胆固醇，加上Apo B48,A I ,A II ,AIV等组装成新生CM，经淋巴道入血，从HDL获得Apo C及E，并将部分apo A 、AI、AIV转移给HDL，形成成熟CM。Apo C Ⅱ激活骨骼肌、心肌及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL)，使CM中TG及磷脂逐步水解，产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂。

随着CM内核TG不断被水解，释出大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪组织及肝组织摄取利用，CM颗粒不断变小，表面过多的Apo A I 、A II、AIV、C、磷脂及胆固醇离开CM颗粒，形成新生HDL. CM最后转变成富含胆固醇酯、Apo B48及Apo E的CM残粒（remnant），被细胞膜LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein, LRP )识别、结合并被肝细胞摄取后彻底降解。Apo C II是LPL不可缺少的激活剂，无Apo C II时，LPL活性很低；加入Apo C II后，LPL活性可增加10一50倍。正常人CM在血浆中代谢迅速，半寿期为5一15分钟，因此正常人空腹12-14小时血浆中不含CM。

170 第二篇 物质代谢及其调节

（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯 VLDL是运输内源性TG的主要形式，其血浆代谢产物LDL是运输内源性胆固醇的主要形式，VLDL及LDL代谢途径又称内源性脂质转运途径或内源性脂质代谢途径（图7-11B)。肝细胞以葡萄糖分解代谢中间产物为原料合成TG，也可利用食物来源的脂肪酸和机体脂肪酸库中的脂肪酸合成TG，再与Apo B100、E以及磷脂、胆固醇等组装成VLDL。此外，小肠黏膜细胞亦可合成少量VLDL。

VLDL分泌入血后，从HDL获得Apo C，其中Apo C Ⅱ激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶。和CM代谢一样，VLDL中TG在LPL作用下，水解释出脂肪酸和甘油供肝外组织利用。同时，VLDL表面的Apo C、磷脂及胆固醇向HDL转移，而HDL胆固醇酯又转移到VLDL。该过程不断进行，VLDL中TG不断减少，CE逐渐增加，Apo B100及E相对增加，颗粒逐渐变小，密度逐渐增加，转变为IDL。IDL胆固醉及TG含量大致相等，载脂蛋白则主要是ApoB100及E。肝细胞膜LRP可识别和结合IDL，因此部分IDL被肝细胞摄取、降解。未被肝细胞摄取的IDL(在人约占总IDL50%，在大鼠约占10%），其TG被LPL及肝脂肪酶( hepatic lipase,

第七章 脂质代谢 171

HL)进一步水解，表面Apo E转移至HDL。这样，IDL中剩下的脂质主要是CE，剩下的载脂蛋白只有Apo B100，转变为LDL.。VLDL在血液中的半寿期为6一12小时。

（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇

人体多种组织器官能摄取、降解LDL，肝是主要器官，约50% LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢，睾丸等组织摄取及降解LDL能力亦较强。血浆LDL降解既可通过LDL受体（LDL receptor）途径（图7-12）完成，也可通过单核一吞噬细胞系统完成。正常人血浆LDL,每天约45%被清除，其中2/3经LDL受体途径，1/3经单核一吞噬细胞系统。血浆LDL半寿期为2一4天。

1974年，Brown及Goldstein首先在人成纤维细胞膜表面发现了能特异结合LDL的LDL受体。他们纯化了该受体，证明它是839个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子质量160 000。.后来发现，LDL受体广泛分布于全身，特别是肝、肾上腺皮质、卵巢、睾丸、动脉壁等组织的细胞膜表面，能特异识别、结合含Apo B100或Apo E的脂蛋白，故又称Apo B/E受体（Apo B/E receptor）。当血浆LDL与LDL受体结合后，形成受体一配体复合物在细胞膜表面聚集成簇，经内吞作用进入细胞，与溶酶体融合。在溶酶体蛋白水解酶作用下，Apo B100被水解成氨基酸；胆固醇酯则被胆固醇酯酶水解成游离胆固醇和脂肪酸。游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用：①抑制内质网HMG-CoA还原酶，从而抑制细胞自身胆固醇合成；②从转录水平抑制LDL受体基因表达，抑制受体蛋白合成，减少细胞对LDL进一步摄取；③激活内质网脂酰CoA：胆固醇脂酰转移酶，将游离胆固醇酯化成胆固醇酯在胞质贮存。同时，游离胆固醇还有重要生理功能：①被细胞膜摄取，构成重要的膜成分；②在肾上腺、卵巢及睾丸等固醇激素合成细胞，可作为类固醇激素合成原料。LDL被该途径摄取、代谢的量，取决于细胞膜上受体量。肝、肾上腺皮质、性腺等组织LDL受体数目较多，故摄取LDL亦较多。

血浆LDL还可被修饰成如氧化修饰LDL ( oxidized LDL, Ox-LDL )，被清除细胞即单核一吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面有清道夫受体（scavenger receptor，SR)，可与修饰LDL结合而清除血浆修饰LDL。

（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇

新生HDL主要由肝合成，小肠可合成部分。在CM及VLDL代谢过程中，其表面Apo A I、All 、AIV、C以及磷脂、胆固醇等脱离亦可形成。HDL可按密度分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1也称作HDLc，仅存在于摄取高胆固醇膳食后血浆，正常人血浆主要含HDL2及HDL3。新生HDL的代谢过程实际上就是胆固醇逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT)过程，它将肝

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