8第七章 脂质代谢(4)

第七章 脂质代谢 157

因为脂肪酸活化消耗2个高能磷酸键，相当于2分子ATP，所以1分子软脂酸彻底氧化净生成106分子ATP。

（四）不同的脂肪酸还有不同的氧化方式

1.不饱和脂肪酸β一叙化器转变构型不饱和脂肪酸也在线粒体进行β一氧化。不同的是，饱和脂肪酸β一氧化产生的烯脂酰CoA是反式△2，烯脂酰CoA，而天然不饱和脂肪酸中的双键为顺式。因双键位置不同，不饱和脂肪酸β一氧化产生的顺式Δ3烯脂酰CoA或顺式Δ3烯脂酰CoA不能继续β一氧化。顺式△3烯脂酰CoA在线粒体特异△3，顺→Δ2反烯脂酰CoA异构酶（△3-cis-Δ2-trans enoyl-CoA isomerase)催化下转变为β一氧化酶系能识别的Δ2反式构型，继续β一氧化。顺式Δ2烯脂酰CoA虽然也能水化，但形成的D（一）一β一羟脂酰CoA不能被线粒体β—氧化酶系识别。在D(一）一β一羟脂酰CoA表异构酶（epimerase,又称差向异构酶）催化下，右旋异构体〔D（一）型〕转变为β一氧化酶系能识别的左旋异构体［L(＋）型〕，继续β一氧化。

2.超长碳链脂肪酸器先在过氧化酶体氧化成较短碳链脂肪酸过氧化酶体（peroxi-somes )存在脂肪酸β一氧化的同工酶系，能将超长碳链脂肪酸（如C20, C22)氧化成较短碳链脂肪酸。氧化第一步反应在以FAD为辅基的脂肪酸氧化酶作用下脱氢，脱下的氢与O2结合成H2O2，而不是进行氧化磷酸化；进一步反应释出较短碳链脂肪酸，在线粒

158 第二篇 物质代谢及其调节

体内β一氧化。

3.丙酰COA转变为琥珀酰CoA进行氧化人体含有极少量奇数碳原子脂肪酸，经β氧化生成丙酰CoA;支链氨基酸氧化分解亦可产生丙酰CoA。丙酰CoA彻底氧化需经β一氧化酶及异构酶作用，转变为琥珀酰CoA，进入柠檬酸循环彻底氧化。

4.脂肪酸氧化还可从远侧甲甚端进行即ω－氧化（ω-oxidation）。与内质网紧密结合的脂肪酸ω－氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP,NAD+及细胞色素P450，（cytochrome P450，Cyt P450）等组成。脂肪酸，ω一甲基碳原子在脂肪酸ω一氧化酶系作用下，经ω—羟基脂肪酸、ω一醛基脂肪酸等中间产物，形成α，ω一二羧酸。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行β－氧化。

（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体

脂肪酸在肝内β－氧化产生的大量乙酰

CoA，部分被转变成酮体（ketone bodies），向肝外输出。酮体包括乙酰乙酸（acetoacetate）（30%）、β一羟丁酸（β-hy-droxy-butyrate）（70%）和丙酮（acetone）（微量)。

1.酮体在肝生成酮体生成以脂肪酸β一氧化生成的乙酰CoA为原料，在肝线粒体由酮体合成酶系催化完成（图7-6）。

(1) 2分子乙酰CoA缩合成乙酰乙酰COA;由乙酰乙酰CoA硫解酶（thiolase）催化，释放1分子CoASH。

(2）乙酰乙酰CoA与乙酰CoA缩合成HMG-CoA：由羟甲基戊二酸单酰CoA合酶（HMG-CoA synthase )催化，生成羟甲基戊二酸单酰 CoA (3-hydroxy-3-methyl glutaryl CoA，HMG-CoA )，释放出1分子CoA。

（3) HMG-CoA裂解产生乙酰乙酸：在HMG-CoA裂解酶（HMG-CoA lyase）作用下完成，生成乙酰乙酸和乙酰CoAo

(4)乙酰乙酸还原成β—羟丁酸：由NADH供氢，在β—羟丁酸脱氢酶（日-hydroxybutyrate dehy-drogenase)催化下完成。少量乙酰乙酸转变成丙酮。

2.酮体在肝外组织权化利用肝组织有活性较强的酮体合成酶系，但缺乏利用酮体的酶系。肝外许多组织具有活性很强的酮体利用酶，能将酮体重新裂解成乙酰CoA，通过柠檬酸循环彻底氧化。所以肝内生成的酮体需经血液运输至肝外组织氧化利用。

（1)乙酰乙酸利用需先活化：乙酰乙酸活化有两条途径。在心、肾、脑及骨骼肌线粒体，由琥珀酰CoA转硫酶（succinyl CoA thiophorase)催化生成乙酰乙酰CoA。

在肾、心和脑线粒体，由乙酰乙酸硫激酶（acetoacetate thiokinase）催化，直接活化生成乙酰乙酰CoA。

第七章 脂质代谢 159

(2）乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA:由乙酰乙酰CoA硫解酶( acetoacetyl CoA thiolase催化。

β一羟丁酸的利用是先在β一羟丁酸脱氢酶催化下，脱氢生成乙酰乙酸，再转变成乙酰CoA被氧化。正常情况下，丙酮生成量很少，可经肺呼出。

3.酮体是肝向肝外组织输出能量的重要形式酮体分子小，溶于水，能在血液中运输，还能通过血脑屏障、肌组织的毛细血管壁，很容易被运输到肝外组织利用。心肌和肾皮质利用酮体能力大于利用葡萄糖能力。脑组织虽然不能氧化分解脂肪酸，却能有效利用酮体。当葡萄糖供应充足时，脑组织优先利用葡萄糖氧化供能；但在葡萄糖供应不足或利用障碍时，酮体是脑组织的主要能源物质。

正常情况下，血中仅含少量酮体，为0.03一0. 5mmol/L (0. 3一5 mg/dl )。在饥饿或糖尿病时，由于脂肪动员加强，酮体生成增加。严重糖尿病患者血中酮体含量可高出正常人数十倍，导致酮症酸中毒（ketoacidosis）。血酮体超过肾阈值，便可随尿排出，引起酮尿（ketonuria）。此时，血丙酮含量也大大增加，通过呼吸道排出，产生特殊的“烂苹果气味”。

4.酮体生成受多种因素调节

（1)餐食状态影响酮体生成：饱食后胰岛素分泌增加，脂解作用受抑制、脂肪动员减少，酮体生成减少。饥饿时，胰高血糖素等脂解激素分泌增多，脂肪动员加强，脂肪酸β氧化及酮体生成增多。

(2)糖代谢影响酮体生成：餐后或糖供给充分时，糖分解代谢旺盛、供能充分，肝内脂肪酸氧化分解减少，酮体生成被抑制。相反，饥饿或糖利用障碍时，脂肪酸氧化分解增强，生成乙酰CoA增加；同时因糖来源不足或糖代谢障碍，草酰乙酸减少，乙酰CoA进入柠檬酸循环受阻，导致乙酰CoA大量堆积，酮体生成增多。

(3)丙二酸单酰CoA抑制酮体生成：糖代谢旺盛时，乙酰CoA及柠檬酸增多，别构激活乙酰CoA羧化酶，促进丙二酸单酰CoA合成，后者竞争性抑制肉碱脂酰转移酶I，阻止脂酰CoA进人线粒体进行β氧化，从而抑制酮体生成。

第四节磷脂代谢

一、磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物

（一）甘油磷脂合成的原料来自糖、脂质和氨基酸代谢

人体各组织细胞内质网均含有甘油磷脂合成酶系，以肝、肾及肠等活性最高。甘油磷脂合成的基本原料包括甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱（choline）、丝氨酸、肌醇（inositol）等。甘油和脂肪酸主要由葡萄糖转化而来，甘油2位的多不饱和脂肪酸为必需脂肪酸，只能从食物（植物油）摄取。胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸合成。丝氨酸是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后生成乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的原料。乙醇胺从S一腺苷甲硫氨酸获得3个甲基生成胆碱。甘油磷脂合成还需ATP,CTP。ATP供能，CTP参与乙醇胺、胆碱、甘油二酯活化，形成CDP一乙醇胺、CDP一胆碱、CDP一甘油二酯等活化中间物。

160 第二篇 物质代谢及其调节

（二）甘油磷脂合成有两条途径。磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成甘油二酯是该途径的重要中间物，胆碱和乙醇胺被活化成CDP一胆碱（CDP-choline）和CDP一乙醇胺（CDP-ethanolamine）后，分别与甘油二酯缩合·生成磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline，PC）和磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanola-：mine, PE）。这两类磷脂占组织及血液磷脂75%以上。

第七章 脂质代谢 161

PC是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。一些疾病如肿瘤、阿尔茨海默病（Alzheimer disease)和脑卒中( stroke）等的发生与PC代谢异常密切相关。国内外科学家们正在努力探讨PC代谢在细胞增殖、分化和细胞周期中，在如癌、阿尔茨海默症和脑卒中等疾病发生中的作用及其机制。一旦取得突破，将为相关疾病的预防、诊断和治疗提供新靶点。

尽管PC也可由S一腺苷甲硫氨酸提供甲基，使PE甲基化生成，但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%一15％。哺乳类动物细胞PC的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成CDP一胆碱，所以也被称为CDP一胆碱途径（CDP-choline pathway），CTP：磷酸胆碱胞苷转移酶（CTP：phosphocholine cytidylyltransferase，CCT）是关键酶，它催化磷酸胆碱（phosphocho-line）与CTP缩合成CDP一胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。

人CCT有a和β两种亚型，分别由PCYTI A和PCYTI B编码。CCTβ又有β1和β2两种剪接变异体。CCTα,β1和β2分别由367、330和372个氨基酸残基组成，含4个结构域，氨基酸残基73-323是高度同源序列，β剪接变异体之间的差异仅在323位氨基酸残基之后的C末端（图7-7）。氨基酸残基1-72为N端结构域，CCTα在该结构域中含有一个核靶向作用区。氨基酸残基73-235为催化结构域，其中HXGH和RTEGISTS两个CTP结合模体是胞苷转移酶家族的特征序列，能与CTP结合；两个CTP结合基序之间的赖氨酸残基高度保守，能结合磷酸胆碱。氨基酸残基236-299称为膜结合结构域（membrane-binding domain）或结构域M（do-main M )，为双性α一螺旋（amphipathic a helix)结构区，能与中性脂质和阴离子脂质结合。C末端是磷酸化结构域（phosphorylation domain)，也称结构域P( domain P)，含多个丝氨酸残基，能够被磷酸化。

CCT活性通过游离形式与膜结合形式之间的转换进行调节。游离形式CCT无活性，当其与膜（包括内质网膜和核膜）结合后，转变为有活性。CCT通过膜结合结构域感应膜双分子层的弯

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