8第七章 脂质代谢(3)

152 第二篇 物质代谢及其调节

toacyl-ACP synthase, KS；β-酮脂酰合酶）、丙二酸单酰CoA-ACP转酰基酶（malonyl-CoA-ACPtransacylase，MT；丙二酸单酰转移酶）、β-酮脂酰-ACP还原酶（β-ketoacyl-ACP reductase，KR；β-酮脂酰还原酶）、β-羟脂酰-ACP脱水酶（β-hydroxyacyl-ACP dehydratase，HD；脱水酶）及烯脂酰-ACP还原酶（Enoyl-ACP reductase, ER；烯脂酰还原酶）。细菌酰基载体蛋白是一种小分子蛋白质（Mr，8860），以4'-磷酸泛酰巯基乙胺（4'-phosphopantetheine)为辅基，是脂酰基载体。此外，细菌脂肪酸合酶体系还有至少另外3种成分。

哺乳类动物脂肪酸合酶是由两个相同亚基（Mr，240kDa)首尾相连形成的二聚体（Mr，480kDa )。每个亚基含有3个结构域。结构域1含有乙酰基转移酶（AT）、丙二酸单酰转移酶（MT）及β-酮脂

丁酰-E是脂肪酸合酶催化合成的第一轮产物。通过这一轮反应，即酰基转移、缩合、还原、脱水、再还原等步骤，碳原子由2增加至4个。然后丁酰由E2-泛-SH转移至E1-半胱-SH上，E2-泛-SH（即ACP的SH）基又可与一新的丙二酰基结合，进行缩合、还原、脱水、再还原等步骤的第二轮反应。经过7次循环之后，生成16个碳原子的软脂酰-E2，然后经硫酯酶的水解，即生成终产物游离的软脂酸

第七章 脂质代谢 153

酰合酶（KS），与底物的“进入”、缩合反应相关。结构域2含有β-酮脂酰还原酶（KR）、β-羧脂酰脱水酶（HD）及烯脂酰还原酶（ER），催化还原反应；该结构域还含有一个肽段—酰基载体蛋白(ACP）。结构域3含有硫酯酶（thioesterase, TE），与脂肪酸的释放有关。3个结构域之间由柔性的区域连接，使结构域可以移动，利于几个酶之间的协调、连续作用。 细菌、动物脂肪酸合成过程类似。细菌软脂酸合成步骤（图7-2）包括：①乙酰CoA在乙酰转移酶作用下被转移至ACP的巯基（-SH），再从ACP转移至β-酮脂酰合酶的半胱氨酸巯基上。②丙二酸单酰CoA在丙二酸单酰转移酶作用下，先脱去HSCoA，再与ACP的-SH缩合、连接。③缩合——β-酮脂酰合酶上连接的乙酰基与ACP上的丙二酸单酰基缩合、生成β-酮丁酰ACP，释放C02。④加氢——由NADPH供氢，β-酮丁酰ACP在β-酮脂酰还原酶作用下加氢、还原成D-（-）-β-羟丁酰ACP。⑤脱水——D-（-）-β-羟丁酰ACP在脱水酶作用下，脱水生成反式△2烯丁酰ACP。⑥再加氢——NADPH供氢，反式△2烯丁酰ACP在烯酰还原酶作用下，再加氢生成丁酰ACP。

丁酰-ACP是脂肪酸合酶复合体催化合成的第一轮产物。通过这一轮反应，即酰基转移、缩合、还原、脱水、再还原等步骤，产物碳原子由2个增加至4个。然后，丁酰由E1-泛-SH（即ACP的-SH）转移至E2-半胱-SH，E1-泛-SH又可与另一丙二酸单酰基结合，进行缩合、还原、脱水、再还原等步骤的第二轮循环。经7次循环后，生成16碳软脂酰-E2；由硫酯酶水解，软脂酸从脂肪酸合酶复合体释放。软脂酸合成的总反应式为：

CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+ = CH3（CH2）14 COOH＋7C02＋6H2O＋8HSCoA＋14NADP+

（二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行 脂肪酸合酶复合体催化合成软脂酸，更长碳链脂肪酸的合成通过对软脂酸加工、延长完成。

1.内质网脂肪酸延长途径以丙二酸单酰CoA为二碳单位供体 该途径由脂肪酸延长酶体系催化，NADPH供氢，每通过缩合、加氢、脱水及再加氢等反应延长2个碳原子；反复进行可使碳链延长。过程与软脂酸合成相似，但脂酰基不是以ACP为载体，而是连接在CoASH上进行。该酶体系可将脂肪酸延长至24碳，但以18碳硬脂酸为主。

2.线粒体脂肪酸延长途径以乙酰CoA为二碳单位供体 该途径在脂肪酸延长酶体系作用下，软脂酰CoA与乙酰CoA缩合，生成β-酮硬脂酰CoA；再由NADPH供氢，还原为β-羟硬脂酰CoA；接着脱水生成α，β-烯硬脂酰CoA。最后，烯硬脂酰CoA由NADPH供氢，还原为硬脂酰CoA。通过缩合、加氢、脱水和再加氢等反应，每轮循环延长2个碳原子；一般可延长至24或26个碳原子，但仍以18碳硬脂酸为最多。

（三）不饱和脂肪酸的合成需多种去饱和酶催化

上述脂肪酸合成途径合成的均为饱和脂肪酸，人体含不饱和脂肪酸，主要有软油酸（16:1，△9）、油酸（18:1，△9）、亚油酸（18：2，△9,12），α-亚麻酸（18:3，△9,12,15）及花生四烯酸（20:4, △5,8,11,14）等。由于只含△4，△5，△8，及△9去饱和酶（desaturase），缺乏△9以上去饱和酶，人体只能合成软油酸和油酸等单不饱和脂肪酸，不能合成亚油酸、α-亚麻酸及花生四烯酸等多不饱和脂肪酸。 植物因含有△9，△12及△15去饱和酶，能合成△9以上多不饱和脂肪酸。人体所需多不饱和脂肪酸必须从食物（主要是从植物油脂）中摄取。

（四）脂肪酸合成受代谢物和激素调节 1．代谢物通过改变原料供应量和乙酰CoA羧化酶活性调节脂肪酸合成 ATP、NADPH及乙酰CoA是脂肪酸合成原料，可促进脂肪酸合成；脂酰CoA是乙酰CoA羧化酶的别构抑制剂，抑制脂肪酸合成。凡能引起这些代谢物水平有效改变的因素均可调节脂肪酸合成。例如，高脂膳食和脂肪动员可使细胞内脂酰CoA增多，别构抑制乙酰CoA羧化酶活性，抑制脂肪酸合成。进

154 第二篇 物质代谢及其调节

食糖类食物后，糖代谢加强，NADPH、乙酰CoA供应增多，有利于脂肪酸合成；糖代谢加强还使细胞内ATP增多，抑制异柠檬酸脱氢酶，导致柠檬酸和异柠檬酸蓄积并从线粒体渗至胞质，别构激活乙酰CoA羧化酶，促进脂肪酸合成。

2.胰岛素是调节脂肪酸合成的主要激素 胰岛素可通过刺激一种蛋白磷酸酶活性，使乙酰CoA羧化酶脱磷酸而激活，促进脂肪酸合成。此外，胰岛素可促进脂肪酸合成磷脂酸，增加脂肪合成。胰岛素还能增加脂肪组织脂蛋白脂酶活性，增加脂肪组织对血液甘油三酯脂肪酸摄取，促使脂肪组织合成脂肪贮存。该过程若长期持续，与脂肪动员之间失去平衡，会导致肥胖。

胰高血糖素能增加蛋白激酶活性，使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，抑制脂肪酸合成。胰高血糖素也能抑制甘油三酯合成，甚至减少肝细胞向血液释放脂肪。肾上腺素、生长素能抑制乙酰CoA羧化酶，调节脂肪酸合成。

3.脂肪酸合酶可作为药物治疗的靶点 脂肪酸合酶（复合体组分）在很多肿瘤高表达。动物研究证明，脂肪酸合酶抑制剂可明显减缓肿瘤生长，减轻体重，是极有潜力的抗肿瘤和抗肥胖的候选药物。

三、甘油三酯氧化分解产生大量ATP供机体需要

（一）甘油三酯分解代谢从脂肪动员开始

脂肪动员（fat mobilization）指储存在脂肪细胞内的脂肪在脂肪酶作用下，逐步水解，释放游离脂肪酸和甘油供其他组织细胞氧化利用的过程（图7-3）。第一步是甘油三酯水解成甘油二酯

第七章 脂质代谢 155

及脂肪酸，由脂肪细胞内的一种甘油三酯脂肪酶催化，它是脂肪动员的关键酶，其活性受多种激素调节，被称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL)或激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL)。

当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等分泌增加，作用于脂肪细胞膜受体，激活腺苷酸环化酶，使腺苷酸环化成cAMP，激活cAMP依赖蛋白激酶，使胞质内激素敏感性脂肪酶磷酸化而激活，分解脂肪。这些能够激活脂肪酶、促进脂肪动员的激素称为脂解激素。而胰岛素、前列腺素E2等能对抗脂解激素的作用，降低激素敏感性脂肪酶活性，抑制脂肪动员，称为抗脂解激素。

激素敏感性脂肪酶催化甘油三酯分解、产生的甘油二酯被甘油二酯酶进一步水解成脂肪酸和甘油一酯；甘油一酯被甘油一酯酶水解成甘油和脂肪酸。游离脂肪酸不溶于水，不能直接在血浆中运输。血浆清蛋白具有结合游离脂肪酸的能力（每分子清蛋白可结合10分子游离脂肪酸），能将脂肪酸运送至全身，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。

（二）甘油转变为3一磷酸甘油后被利用

甘油可直接经血液运输至肝、肾、肠等组织利用。在甘油激酶（glycerokinase）作用下，甘油转变为3一磷酸甘油；然后脱氢生成磷酸二羟丙酮，循糖代谢途径分解，或转变为葡萄糖。肝的甘油激酶活性最高，脂肪动员产生的甘油主要被肝摄取利用，而脂肪及骨骼肌因甘油激酶活性很低，对甘油的摄取利用很有限。

（三）p一氧化是脂肪酸分解的核心过程

1904年，努珀（F. Knoop）采用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸。ω一甲基，喂养犬，检测尿液中的代谢产物。发现无论碳链长短，如果标记脂肪酸碳原子是偶数，尿中排出苯乙酸；如果标记脂肪酸碳原子是奇数，尿中排出苯甲酸。据此，努珀提出脂肪酸在体内氧化分解从羧基端β-碳原子开始，每次断裂2个碳原子，即“β-氧化学说”。

除脑外，大多数组织均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最强。在O2供充足时，脂肪酸可经脂肪酸活化、转移至线粒体、β一氧化（p-oxidation）生成乙酰CoA及乙酰CoA进人柠檬酸循环彻底氧化4个阶段，释放大量ATP。

1.脂肪酸活化为脂酰CoA脂肪酸被氧化前必须先活化，由内质网、线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）催化生成脂酰CoA，需ATP、CoA-SH及Mg 2+参与。

脂酰CoA含高能硫酯键，不仅可提高反应活性，还可增加脂肪酸的水溶性，因而提高脂肪酸代谢活性。活化反应生成的焦磷酸（PPi）立即被细胞内焦磷酸酶水解，可阻止逆向反应进行，故

156 第二篇 物质代谢及其调节 1分子脂肪酸活化实际上消耗2个高能磷酸键。

2.脂酰CoA进入线粒体催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体基质，活化的脂酰CoA必须进人线粒体才能被氧化。长链脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，需要肉碱（carnitine，或称L-β羟-γ-三甲氨基丁酸）协助转运。线粒体外膜存在的肉碱脂酰转移酶I (carnitine acyl transferaseI）催化长链脂R CoA与肉碱合成脂酰肉碱（acylcarnitine），后者在线粒体内膜肉碱一脂酰肉碱转位酶(camitine-acylcamitine translocase）作用下，通过内膜进人线粒体基质，同时将等分子肉碱转运出线粒体。进人线粒体的脂酰肉碱，在线粒体内膜内侧肉碱脂酰转移酶I(作用下，转变为脂酰CoA并释出肉碱（图7-4）。

脂酰CoA进人线粒体是脂肪酸β一氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶I是脂肪酸β一氧化的关键酶。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体没有充足的糖供应，或不能有效利用糖，需脂肪酸供能，肉碱脂酯转移酶I活性增加，脂肪酸氧化增强。相反，饱食后脂肪酸合成加强，丙

二酸单酰CoA含量增加，抑制肉碱脂酰转移酶I活性，使脂肪酸的氧化被抑制。

3.脂酰CoA分解产生乙IR CoA, FADH2和图7-4长链脂酞CoA进入线粒体的机制NADH线粒体基质中存在由多个酶结合在一起形

成的脂肪酸β一氧化酶系，在该酶系多个酶顺序催化下，从脂酰基β一碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解四步反应（图7-5），完成一次β一氧化。 （1）脱氢生成烯脂酰CoA：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶（acetyl CoA dehydrogenase）催化下，从α、β碳原子各脱下一个氢原子，由FAD接受生成FADH2，同时生成反Δ2烯脂酰 CoA。

（2)加水生成羟脂酰CoA：反Δ2烯脂酰 CoA在烯酰 CoA水化酶（enoyl CoA hydratase）催化下，加水生成L(＋）β一羟脂酰CoA。

(3)再脱氢生成β一酮脂酰CoA: L（＋）一β一羟脂βCoA在L-β一羟脂βCoA脱氢酶（L-3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase )催化下，脱下2H,由NAD+接受生成NADH,同时生成β—酮脂酰CoA。

(4)硫解产生乙酰 CoA：β一酮脂酰CoA在任酮硫解酶（β-ketothiolase）催化下，加CoASH使碳链在β位断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoAo

经过上述四步反应，脂酰CoA的碳链被缩短2个碳原子。脱氢、加水、再脱氢及硫解反复进行，最终完成脂肪酸β—氧化。生成的FADH2, NADH经呼吸链氧化，与ADP磷酸化偶联，产生ATP。生成的乙酰CoA主要在线粒体通过柠檬酸循环彻底氧化；在肝，部分乙酰CoA转变成酮体，通过血液运送至肝外组织氧化利用。

4.脂肪酸氧化是机体ATP的重要来源脂肪酸彻底氧化生成大量ATP。以软脂酸为例，1分子软脂酸彻底氧化需进行7次β一氧化，生成7分子FADH2 ,7分子NADH及8分子乙酰CoA o在pH 7.0,25℃的标准条件下氧化磷酸化，每分子FADH2产生1.5分子ATP,每分子NADH产生2.5分子ATP;每分子乙酰CoA经柠檬酸循环彻底氧化产生10分子ATP。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成（7x1.5）＋（7x2.5）＋（8x10）二108分子ATP,,

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