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3 .1 腹腔热化疗作用机理 腹腔热化疗(IPH C)由Spratt等[ 1] 于1980 年首次用于临床, 目的在于综合利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶,防止或减少术后腹腔局部复发和转移。近年来国内外学者对IPH C 进行了广泛的研究[ 8 -9] , 适应症多为消化道肿瘤术后的应用, Ⅱ 期以上卵巢癌行减瘤术后及卵巢癌术后复发者也被列入其中。卵巢癌最主要的转移途径是腹盆腔内播散种植, 多数病人在就诊时已有腹腔内的广泛转移, 手术难以根除, 腹腔热化疗作为卵巢癌的主要治疗方法之一[ 10 -12] , 对于卵巢癌术后腹腔内残存癌细胞可造成一定的杀伤作用, 对于推迟肿瘤的复发、延长患者无瘤生存期, 改善生存质量起到了不可比拟的作用[ 13 -14] 。目前认为诱导细胞调亡是热疗杀伤肿瘤细胞的主要机制[ 5 -6] 。由于肿瘤的血管结构及微循环与正常组织对比, 多为新生血管, 神经感受器多发育不良, 反应迟钝, 而且肿瘤的毛细血管和血窦多由单层内皮构成, 常因生长迅速挤压血管,造成血流障碍;同时血管内皮细胞间隙大, 癌细胞侵袭管壁使管腔狭窄或瘤栓形成[ 2 ,15] , 因此加热同样温度, 在肿瘤组织内比肿瘤周围正常组织温度高, 且高热持续时间长, 能够造成肿瘤细胞的不可逆性损伤;而正常腹膜组织有良好的血液循环,可充分散热。此外当肿瘤组织受热后, 瘤内pH 值降低, 使癌细胞内环境呈酸性状态,提高了癌细胞对热的敏感性, 影响肿瘤细胞的增殖及DNA 、RNA 合成, 并可抑制肿瘤细胞对热损伤的修复和耐热性的产生。同时, 众多研究表明[ 3-4] , 对大多数化疗药物而言, 中等程度的热疗(41～ 45 ℃)可最大限度促进其疗效, 热化疗的协同作用可以明显改变癌细胞膜的通透性, 促进化疗药物的吸收, 腹腔热灌注化疗后通过血液循环使全身脏器

及腹腔肿瘤对药物的生物利用度提高[ 16] , 增强对癌细胞的杀伤力, 即使对化疗药物产生耐药的癌细胞, 对温热治疗依然敏感。因此,腹腔热化疗将减少化疗药物的使用剂量, 进而降低其毒副作用。本实验选择顺铂进行腹腔热化疗[ 17] , 它是一种广谱非周期特异性抗肿瘤药物, 具有分子量大、水溶性好、渗透力强等特点, 是腹腔化疗常用药[ 18] 。顺铂低温有效, 41 ～ 45 ℃时疗效进一步增强。Zkirs 等[ 19] 认为在41 ～ 45 ℃, 腹腔顺铂半衰期延长一倍, 腹腔活性铂含量比不加热时增加30%。热疗增加细胞对顺铂的摄入及敏感性, 部分或完全逆转细胞对顺铂的耐受, 也减少顺铂所致损伤细胞修复的能力。同时国内学者在建立Fischer344 大鼠低分化上皮性卵巢癌动物模型时[ 7] ,也证实NuTu -19 细胞对顺铂高度敏感, 其半抑制浓度(IC50)值为0.83 μg/ ml, 较5-FU 和VP -16 的数值均低。

3 .2 血清CA125 评价腹腔热化疗疗效 CA125(ca ncer antigen125)是一种重要的卵巢癌相关抗原[ 20] , 最初是由Bast

在1981 年制备出抗入卵巢浆液性乳头状囊腺癌的小鼠单克隆抗体, 是一种大分子多聚糖蛋白, 存在于上皮性卵巢癌组织和患者血清中, 由肿瘤细胞分泌进入血液, 目前临床将其作为卵巢癌筛查、诊断、病情监测、预测预后的主要指标[21] 。本研究对治疗结束后不同治疗组间大鼠血清CA125 表达水平进行比较, 以观察不同治疗方法对卵巢癌的疗效, 其结果显示:应用顺铂治疗的大鼠血清CA125 表达水平较不加药组显著降低(P < 0.05), 提示加药可以降低血清CA125 表达水平;不同加热方式对血清CA125 表达水平的影响具有差异(P <0 .05), 一次性加热组和持续微波加热组血清CA125 表达水平均较不加热组降低(P < 0.05)而且持续微波加热组显著下降(P < 0.05), 提示它对大鼠卵巢癌的治疗效果较好, 本实验并未发现药物和加热方式对血清CA125 表达水平的影响具有交互作用(P > 0.05)。该实验结果也提示, 血清CA125 测定可作为评价卵巢癌疗效的重要指标之一。综上所述, 腹腔热疗、化疗都可以降低Fischer344 大鼠低

分化上皮性卵巢癌血清CA125 表达水平。其中将顺铂与持续微波加热联合后的持续微波腹腔热化疗组效果显著, 是一种理想的具有综合治疗效果的组配。以上为临床应用腹腔热化疗治疗卵巢癌患者提供了实验依据, 同时也为针对个体化治疗方案的调整提供了参考, 为使它的临床设计和应用更加规范合理, 达到最佳治疗效果, 还需更进一步的研究。

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已知有两种形可使体外培养细胞产生热耐受性，一是当细胞长时间处在高于37℃，但不超过43℃的条件下的连续加温中（120-150min），细胞生存率曲线会在倾斜过程中慢慢趋向平坦。在这种情况下，细胞不必回到37℃就会产生对此温度的耐受性。高于43℃的持续加温则通常将细胞全部杀死。另一种为分次加温耐热性，即在给予细胞初次较短时间43℃以上加温后必须回到41℃以下的温度，经过几小时以上的培养，对以后的第二次加温，细胞会产生较强的热耐受性。

热耐受性具有以下特征：1.耐热性的产生、耐受程度及耐受衰减时间与初次加温量相关，第一次加温杀伤细胞效果较大（当温度一定而时间加长，或加温时间一定而提高温度，则耐受程度增大），直到达到最大的耐受性为止。在加温后，耐受性会渐渐衰减，到3－5天会完全消失，恢复到原有的温热感受性。2.各种影响温热杀伤肿瘤细胞的因素同样也影响热耐受性的产生，如低pH、低营养、低氧分压等因素。3.S期细胞也较G1、G2期细胞耐受性低。4.增殖旺盛的细胞较不增殖细胞耐受性衰退快。5.体外培养细胞研究表明，正常细胞与肿瘤细胞并不显示出明显的热耐受性差别。6.肿瘤细胞具有的初次热耐受性，可能和肿瘤细胞的耐热基因有关。

在动物移植肿瘤的体内实验中，可见正常组织、肿瘤组织均有温热耐受性。因此临床上不能每日进行温热治疗，同时要注意加温的升温速度不能过缓，过缓也可以产生热耐受性，所以通常进行间隔温热疗法。另一方面由于机体内肿瘤组织与正常组织特性有所不同，肿瘤的热耐受性较弱，因此研究抑制肿瘤组织热耐受性的产生同时提高正常组织耐受性是增强温热疗法疗效的方向。

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