肿瘤热疗(2)

紫杉醇通过干扰有丝分裂抑制细胞生长, 是肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等肿瘤常用药物。近年发现低剂量紫杉醇还有明显的抗血管生成作用。据Othrman 等报道, 热疗对紫杉醇抑制肺癌细胞生长可增效5 ～100 倍[ 15, 16] 。目前, 动物体内实验结果均支持紫杉醇与热疗有明显的协同作用。

［10］吕娟，刘志鹏．子宫颈癌的新辅助化疗［J］．中国妇幼保健，2007， 22( 12) : 1704 － 1706．

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3.5 环磷酰胺、丝裂霉素及其他

Monge 等[ 17] 在小鼠乳腺癌模型上比较了6 种常用化疗药物与热疗的相互作用, 结果发现热疗对环磷酰胺和丝裂霉素单药细胞毒性的增强效果最明显, 优于阿霉素、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和长春新碱。在小鼠纤维肉瘤模型的联合化疗中, 热疗对环磷酰胺联合顺铂的增效作用最显著, 对环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素三药联合次之[ 18] 。 3.6 阿霉素

ADM 是肿瘤细胞有丝分裂S 期特异性阻滞药物, 主要作用机制是在DNA 复制过程中, 诱导TOPOⅡ抑制剂-DNA 断裂物复合物的形成, 引起细胞死亡或停滞于S 期和G2 期, 由于ADM 使大量细胞处于S 期, S 期对热最敏感;因此先化疗后热疗对肿瘤细胞的杀伤作用增强,ADM 对热疗具有增敏作用[ 19] 。

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4.3 妇科肿瘤

卵巢癌是热敏感性肿瘤, 其转移以局部蔓延和腹腔种植为主, 因而利于实施腹腔内热灌注化疗(IPHC)。IPHC 由Spratt 等于1980 年首次用于临床,目的在于利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶, 防止或减少术后腹腔局部复发和转移。Xu MJ 等[ 28] 对6 例残留癌灶<5mm 的卵巢上皮性腺癌患者, 施以800mg/m2 ～1200mg/m2 卡铂腹腔内灌注90 分钟, 使腹腔内温度达到41 ℃～43 ℃, 结果发现, 腹腔卡铂峰浓度为血 浆的8 ～15 倍, 提示加热能使卡铂在腹腔内较长时间保持高浓度, 而全身有活性的游离铂浓度相对较低, 因而能提高疗效, 减轻全身毒性反应。De Bree等[ 29] 对8 例接受多西紫杉醇(Docetaxel)持续高温灌注腹腔化疗(CHPPC , 75mg/m2 , 41 ℃～43 ℃)的患者进行腹腔液和血浆药代学分析, 发现腹腔液和血浆药物峰浓度比平均达45(17 ～ 95), 而药物的全身毒性则得到了良好控制。采用该法治疗19 例早期复发或持续性卵巢癌患者, 所有患者腹水消失, 平均随访30

个月,CHPPC 后1 年和3 年累计生存率达79 %和63 %。王刚等[ 30] 报道将29 例已完成满意肿瘤细胞减灭术的卵巢上皮性癌患者随机分为腹腔热化疗(15 例)和常温化疗(14 例)两组, 分别施以单次腹腔穿刺热灌注化疗和常温腹腔化疗, 观察两组化疗成功率、依从性、近期疗效和毒副反应, 并采用流式细胞术分析腹腔热化疗对患者外周血细胞免疫状态的影响。结果显示, 单次腹腔穿刺留置45 ℃DDP 溶液1750ml 可维持腹腔内40 ℃以上的有效加温达30 分

钟以上。62 人次腹腔热化疗的成功率达98.39 %,依从性为100 %;65 人次常温腹腔化疗的成功率为100 %, 依从性为86.7 %。随访3 个月～ 22 个月, 两组病例均无瘤存活, 完全缓解率达100 %, 两组Ⅲ～Ⅳ度化疗毒副反应发生率及各阶段Karnofsky 体力状况评分、生活质量评分、外周血细胞免疫状态均无统计学差异, 认为单次腹腔穿刺热灌注化疗安全可行, 依从性好, 近期疗效乐观, 但其最佳方案、远期疗效等有待进一步研究。

[ 28] XuMJ ,Alberts DS .Pot entiation of pladtinum analogue cytotxicity by hyperthermia[ J] .Cancer Chemother Pharmacol , 1988, 21(3):191-196 .

[ 29] De Bree E , Rosing H , Beijnen JH, et al .Pharmacokinetic study of docetaxel in int raoperative hyperthermic i.p .chemotherapy for ovarian cancer[ J] .Anticancer Drugs ,2003 , 14(2):103-110 .

[ 30] 王 刚, 林铁成, 关宝星, 等.腹腔热化疗治疗卵巢癌及其对患 者外周血细胞免疫状态的影响[ J] .中华国际医学杂志,2003 , 3 (6):485-488.

1980年Sparatt等设计了腹腔热灌注化疗(intraperitonealhyperthermicchemotherapy, IPHC), 并将其应用于临床治疗1

例腹膜假性粘液瘤, 目的在于综合利用高温、化疗及二者的协同作用清除腹腔内游离癌细胞和残余微小癌灶, 防止或减少术后腹腔内病灶的局部复发和转移。卵巢癌是热敏感性肿 瘤, 其转移以局部蔓延和腹腔种植为主, 即使是晚期也有腹腔内局限倾向, 因而利于实施IPHC。 2腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌

2.1腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的适应征及禁忌症IPHC最早用于治疗腹腔恶性肿瘤、腹膜转移

瘤、腹膜原发肿瘤, 尤其是胃肠癌术后腹腔复发和肝转移者, Ⅱ 期以上卵巢癌行减瘤术后及卵巢癌术后复发者也被列入其中。行IPHC前应合理地选择患者[ 3] , 一般患者必须可耐受减瘤

术和IPHC、无其他腹膜疾病[ 4] , 癌性腹水者、全身化疗失败、耐药或复发者、二探阳性者均为IPHC良好的适应征, IPHC对于癌灶己侵出浆膜面、腹腔内游离癌细胞阳性、已行理想肿瘤细胞减灭术、病变范围比较局限者效果更佳[ 5] 。有明显肠粘连、局限性包裹、肠梗阻、腹膜炎及有腹膜后病灶的患者为其禁忌症。 2.2腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的时机选择

治疗时机的选择非常重要。一般认为IPHC应在术后及早开始, 早期行腹腔内热化疗抑癌作用明显优于延期腹腔内热化疗, 而手术当天的效果较未立即进行者有显著差异。现在越来越多的研究显示术中即行IPHC较术后效果更好[ 6] ,因为术中彻底分离了粘连, 腹膜能与化疗药充分接触, 并且肿瘤负荷最小, 而术后粘连逐渐增加, 还可导致管路不通, 治疗过程中易出现腹胀、腹痛。

2.3腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌化疗药物的选择

选择热化疗的药物要考虑以下几点:①与热疗有协同作用, 可与热疗发挥协同作用的药物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素(MMC)、白细胞介素-1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管生成抑制剂、博来霉素、阿霉素、伊立替康、异磷酰胺、紫杉醇等;②有低腹膜渗透性, 即分子量大, 水溶性好, 脂溶性差, 离子型的药物, 如TNF-α、IL-1α、铂类和血管生成抑制剂等;③对癌肿有一定的穿透性;④药物与细胞动力周期的关系;⑤癌肿的组织学类型。卵巢癌实施IPHC通常选用以DDP和卡铂为主的铂类, 也有少数选择紫杉醇。DeBree等[ 7] 对13 名卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery, CDS)及2小时的紫杉醇(175mg/m2)术中腹腔热灌注化疗(intraoperative hyperthermic intraperitoneal perfusionchemotherapy, HIPEC), 结果提示无治疗方法相关的死亡发生, 总死亡率为38% , 腹腔平均最高药物浓度达101mg/L, 是血浆高峰浓度的1 178 倍, 2小时后腹水与血浆AUC之比是1 462, 5天后比例为366, 尽管治疗后2 小时即有药物排除,但有毒性的药物浓度在腹水中维持了2.7天, 显示出良好的药代动力学分布。

2.4腹腔热灌注化疗的实施方法

实施IPHC的装置是IPHC从基础研究到临床推广应用最为关键的问题。根据实施方式可以分为两大类:非侵入性

和侵入性。非侵入性IPHC是指术后行单次腹腔穿刺化疗并联合微波热疗仪、射频热疗机、超声热疗仪等加热仪器体外加热。具体方法如下:常规行腹腔穿刺, 有腹水者先放尽腹水, 然后将预热好的药液注入腹腔, 同时体外给予加热仪器照射腹部以维持腹腔内温度。目前多数学者采用IPHC并微波体外加热[ 8] , 对于无禁忌症的晚期腹腔转移恶性肿瘤患者是值得推广的方法。但是, 体外加温进行卵巢癌热化疗方法虽然较简单, 却存在加热范围不广, 腹腔内温度不易控制的缺点, 主要的并发症是加热区腹部皮肤灼伤, 急性消化道反应等, 因此在临床应用上有一定的局限性。侵入性IPHC是指术中行肿瘤细胞减灭术后即行热灌注化疗。加热的装置常用的有HYG型恒温药灌注仪、NK-1 单机电脑型热灌注化疗机和RHL-2000A型热化疗灌注机等, 由加热水浴箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。患者在接受满意的肿瘤细胞减灭术后, 关腹前在左右膈下及盆腔Douglas窝放置硅胶管各一根, 从左右膈下管同时灌注, 从盆腔排出灌注液, 在输入端和引流端置热探头测温传感器监控流入和流出液温度。若术中用无菌塑料单将腹部覆盖称之为开放式, 若术中将腹部切口缝合则称之为闭合式。支持开放式者认为, 此法可提供腹腔内最佳的温度一致性和化疗药物分布的均匀性;而支持闭合式者则认为, 此式可提高腹腔内压, 使药物的渗透力更强, 且可减少手术室中由于高温挥发化疗药物的浓度, 减少对术者健康的影响。但至今仍无前瞻性的研究证明哪种方法更具优势。最近, 腹腔镜下腹膜切除后行IPHC的方法正在研究之中[ 9] 。2.5腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的温度、灌注时间等问题治疗时加热温度是一个关键性问题, 既要保证肿瘤组织受热后癌细胞内pH值降低, 呈酸性状态, 从而影响肿瘤细胞的增殖及DNA、RNA合成, 提高癌细胞对热疗的敏感性;又要保证抑制肿瘤细胞对热损伤的修复和耐热性的产生。传统热疗要求

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