肿瘤热疗(3)

温度在43℃以上, 由于组织热场分布不均和加热设备技术上的原因, 除浅表肿瘤外, 要在深部肿瘤组织内达到这个温度而不损伤正常组织在理论和实践上都是困难的。既往大量临床热疗资料显示肿瘤组织真正温度大部分在42℃以下,属亚高温(mildtemperaturehyperthermia, MTH;39 ～ 42℃)范围。各研究机构报道的灌注温度从40 ～ 45℃不等, 但均能有效杀死肿瘤而对正常组织无损伤[ 10-11] 。研究发现<41℃加热对体外培养的肿瘤细胞无直接细胞毒作用, 一般癌细胞在42℃以上可以被杀灭, 而正常细胞则可以耐受42 ～ 43℃的高热, 因此, 一般将HT最低温度设定为42.5℃。同时还需考虑不同药物与热疗的协同效应, 如41 ～ 43℃时DDP与HT的协同效应较为理想, 而43℃条件下肿瘤细胞对MMC的摄取量可增加78%, 药物的细胞毒作用也从30%提高至50%左右,由此产生的治疗效果不是单纯的累加作用, 而是倍数关系[ 12] 。Fujimoto等(1997 年)研究发现灌注液温度达到48.7℃时未见并发症, 并认为能更好地维持腹腔内的灌注液温度, 因为灌注液入腹腔后温度有所降低, 降至42.5 ～ 45℃时正好为最佳治疗温度。灌注量一般为2 000mL, 灌注速度为200 ～ 500mL/分钟。

灌注时间取决于达到热杀伤效应的作用时间, 细胞的存活率与热作用时间和温度存在函数关系。由于腹腔内灌注存在热不均匀及温度波动等因素, 多数学者主张灌注时间应达到60 ～ 90分钟[ 11] 。灌注液为等渗液, 安全可靠[ 10-11] , 而采用低渗化疗药物能形成腹腔液与细胞内液间的渗透压差, 使肿瘤细胞能大量摄取化疗药, 同时低渗液能使染色质解聚, 使铂类抗癌药与DNA交联形成的加合物增加, 细胞毒作用增强。 2.6腔热灌注化疗治疗卵巢癌的疗效、并发症

国内外众多学者纷纷将IPHC投入临床研究中, 不断地证实IPHC是一种安全可行、防止复发、延长生存期、提高卵

巢癌患者生存质量的辅助疗法[ 13-15] 。Ino等(1988年)采用大剂量DDP(150 ～ 200mg/m2 )腹腔内化疗联合局部射频加热治疗21例中、晚期卵巢癌, 直肠内温度达40 ～ 41℃并维持1小时, 发现其对各种

组织类型肿瘤引起的腹水均有显著的抑制作用, 除3例出现加热部位皮肤Ⅱ ～ Ⅲ 度灼伤外, 无其他严重反应。Chatzigeorgion等[ 16] 选择了20例复发性卵巢癌腹膜转移患者进行CDS及持续性术中腹腔内热灌注化疗(continuousintraoperative intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion,CIIPHCP), 研究发现在手术中及CIIPHCP中无并发症发生,腹水的平均消失时间为21 个月(3 ～ 109个月), 残存肿瘤直

径<1.5cm的平均生存时间为29个月, ≥ 1.5cm的平均生存时间为7个月, 差异有显著性(P<0.05), 结果表明CIIPHCP用于复发性卵巢患者的治疗能延长患者生存时间, 同时减少恶性腹水的发生。Gori等[ 17] 对29名BⅢ ～ CⅢ 期卵巢癌患者随机分组, 先行CDS及6个疗程泰素、DDP方案化疗后进行开放式IPHC, 加温DDP(100mg/m2 )灌注60分钟, 腹腔温度维持在41 ～ 43℃, 同未行IPC的对照组相比, 展现了良好的5年生存率及较低的复发率。Westermann等(2001 年)对12例DDP或卡铂耐药的卵巢癌患者进行研究, 应用41.8℃全身热疗加卡铂联合疗法, 1例完全缓解, 4例部分缓解, 4 例

病情稳定, 3例病情发展, 而且在联合应用治疗时并未发现毒性反应加重, 患者均能良好耐受, 这表明41.8℃全身热疗可克服卵巢癌中铂类药物的耐药性, 从而为难治性卵巢癌提供了新的治疗方法。IPHC主要并发症有骨髓抑制、感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、脏器损伤及腹痛等。IPHC不良反应并不比常温下腹腔内化疗增多, 温热本身的不良作用主要有灼伤、烫伤等, 所以, 注意监测温度变化即可预防。大多不良反应都与手术相关,IPHC本身并不增加手术创伤和腹腔内粘连。有人监测IPHC后, 未发现患者肝、肾功能明显异常, 这表明对肝、肾功能无明显影响。IPHC中的心脏功能监测可由超声心动装置完成[ 18] 。Verwaal等[ 19] 在对102例行减瘤术和IHCP患者研究发现, 肠穿孔是主要的并发症, 一般在术后7 ～ 10天出现, 研究中均为Ⅲ 期患者, 手术范围较大, 发生肠穿孔的原因可能为操作者经验不足、腹腔内温度波动较大及手术切除了部分肠管所致。其他并发症包括肠脓肿、败血症等。

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晚期消化系统肿瘤如胃癌、肠癌等, 以及妇科肿瘤如卵巢癌, 尽管部分患者可以行根治性手术和术后辅助性全身化疗, 但其治疗失败的主要原因仍然为腹盆腔内播散。国外的多数随机性临床研究证实, 此类病变如利用热循环灌注仪器进行术中热灌注化疗可以明显降低腹盆腔肿瘤播散的几率, 提高生存率[ 1-3] 。但此种治疗技术仅用于杀灭腹盆腔的亚临床病灶有效。由于单纯循环热水的热渗透能力有限, 因此对明显的肉眼残存病变及疗后复发转移的大肿块病变的治疗作用就受到一定的限制。SR-1000 作为国内较为先进的深部热疗机, 选择了40 .68MHz 的特殊频段, 一方面脂肪过热的缺陷得到明显降低, 另一方面对深部肿瘤的加热也取得了较为满意的疗效。因此, 笔者利用SR-1000 开展了腹腔热灌注治疗晚期腹盆腔肿瘤的临床研究工作。一方面通过热化疗明显提高了腹盆腔内药物浓度以及对腹盆腔内弥散性病灶的杀伤作用;另一方面对大肿块病变, 由于深部热疗机能够达到有效的治疗温度, 从而可望较单纯的热水循环灌注收到较为满意的治疗效果。尽管本组病例均为腹盆腔复发或转移的晚期病变,内科已经无法继续化疗者, 采用这种治疗方法仍然获得了一定的有效率, 尤其是在缓解疼痛症状、控制腹水方面具有一定的优势。热疗对疼痛的缓解表现较为突出, 尽管相当一部分病例的瘤体当时并无明显的变化, 但疼痛一般可在热疗1 ～ 2 次后得到一定程度的减轻。其原因目前仍不明确, 可能与高热直接杀死肿瘤细胞、减轻肿瘤周围组织水肿、抑制致疼痛炎性介质的释放、降低痛觉神经的紧张性等因素有关。另外, 热疗的一个特点是在控制腹水方面有优势, 尤其是

对腹盆腔广泛播散的胃肠道肿瘤及卵巢癌病例。对因肝脏转移及肉瘤引起的腹水, 单纯的热灌注化疗较难奏效, 与肿瘤的难以控制有关。另外肝脏的转移性病变引起的腹水如对肝脏进行局部热疗是否能收到一定的疗效, 现正在临床试验中。对有腹水合并有大肿块病变者, 如采用单独热灌注化疗来控制腹水并不困难, 但要同时控制大肿块病变, 单纯热灌注的疗效有限;因而在行单纯热灌注化疗控制腹水的同时, 对大肿块病变加用局部放射治疗;从而在一定程度上增加了肿瘤的局部控制率, 同时也改变了腹水病例不适合放射治疗的常规观念。而且对其治疗有效的病例, 随着症状的缓解、全身情

况的改善、腹盆腔肿瘤的控制, 为再次进行全身化疗奠定了基础。本组有7 例即属于这种情况, 目前已经开始全身化疗, 从而可望延长生存时间。在治疗过程中, 如果灌入腹腔的生理盐水温度过高, 患者腹痛明显, 不愿或拒绝继续接受腹腔热灌注治疗。笔者采用的水浴锅设定温度为45 ℃左右,经过体外麻醉、灌注过程, 腹腔的温度一般保持在38 ～ 39 ℃, 因此可以避免更高温度对腹腔的刺激。另外, 此温度在使用SR-1000 时, 可以在10 min 左右的时间里很容易地将温度提升到治疗温度40 ℃以上, 并一直维持到治疗结束。总之笔者不主张更高温度的灌注。对无腹水者, 在灌注化疗药物的过程中, 如腹腔内的生理盐水较少, 则治疗后患者腹痛的发生率较高, 与化疗药对腹腔内的刺激有关。以后随着腹腔灌注的生理盐水量的增加, 这方面的缺陷会得到明显的克服。鉴于腹腔化疗用药如顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素的活性在加热过程中明显增强, 化疗的全身毒副反应明显降低。腹腔热灌注化疗, 不仅可以保证腹腔内温度分布的均匀, 而且易于解决测温的难题, 因此对晚期腹盆腔肿瘤不失为一种有

效的姑息治疗手段。如果能在早期对一些容易出现腹盆腔复发或转移的肿瘤, 如术中证实病变已经穿透浆膜层的胃肠道肿瘤及卵巢癌等, 在全身化疗的同时合并应用腹腔热灌注化疗, 无疑会进一步改善其预后。因此腹腔热灌注技术一方面值得在临床上推广应用, 另一方面还有待于更多的临床经验总结。

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