肿瘤热疗

肿瘤热疗

热疗(hy perthermia)治疗肿瘤是应用各种致热源的热效应, 将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度 范围并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞的一种方法。1866 年, 德国医生Busch 首先报道了1 例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中进一步揭示了热疗的作用及机制。作为肿瘤综合疗法之一, 热疗与放疗和/或化疗联合应用可明显提高疗效。目前已有很多临床III 期实验表明, 热疗与放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病人的生存率

Falk MH ,Is sel s RD .Hyperthermia in oncology .I nt J Hyperth ermia ,2001 , 17(1):1 -18

Wu st P ,Hildeb randt B, S reenivasa G , et al.Hyper th ermia in combined t reatment of cancer .Lancet Oncol , 2002, 3(8): 487 -497

1989 年,Overgaard 提出, 作为单一治疗手段, 单纯热疗治疗恶性肿瘤容易复发, 在临床实践中, 人们开始把目光投向热疗、化疗的综合治疗。Overgaurdt等[ 1] 通过生物学研究表明, 热疗能够导致哺乳动物细胞和动物及人类肿瘤的致死性破坏, 也能增加一些化疗药物的疗效。局部热疗与细胞毒药物的协同作用得到了广泛的关注,Van B 等发现热疗明显增

加顺铂的细胞毒作用[ 2] , 越来越多的药物被发现与热疗有协同作用, 热化疗正在成为值得关注的有效治疗手段

[ 1] Sreel GG.Basi cclinical radiobiology for radiation oncologists[ M] .London :Earnold ,1993 :173-184 .

[ 2] Van BC , Rietbroek RC , Schopman E M.Local hyperthermia enhances the effect of cisdiamminedicholoko-platinum(Ⅱ)on nonirradiat ed and preirradiated rat solid tumors[ J] .Im J Radiat Oncol Biol Phys , 1996 , 36(1):135-140 .

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一, 由于生长部位隐蔽, 早期常无症状, 多数患者就诊时已有腹腔内广泛转移, 手术难以根除。即使术后规范应用了目前疗效比较肯定的一线化疗, 5 年存活率仍徘徊在25% ～ 30%, 并常因腹盆内播散而复发。因此, 控制腹盆内播散就成为许

多专家学者研究的方向, 不断尝试各种治疗方案和方法, 其中腹腔热灌注化疗逐渐受到重视并应用于临床

35例卵巢癌术后腹腔热灌注化疗临床疗效观察

热疗基本原理：

1.1 pH 值与热疗敏感性

不同细胞系对热疗的敏感性存在很大差异, 但是总体而言恶性肿瘤对热疗均有较高的敏感性。迄今未发现正常细胞与癌细胞之间对热反应的显著差别, 但是细胞外环境可以改变其对热疗的敏感性, 癌细胞普遍处于慢性缺氧的酸性环境中。肿瘤的体积和病理类型也是决定其pH 值的最重要因素, 如果不考虑病理类型, 肿瘤的平均pH 值为7.06 ±0.05 ;肿瘤体积<20cm3 , pH 值随肿瘤体积增加而增高;肿瘤体积>20cm3 , pH 值随肿瘤体积增加而降低。酸 性环境有助于热疗引发的癌细胞凋亡和对癌细胞周期的干扰。 1.2 肿瘤的血流与热疗

热疗的作用之一是造成组织的缺血反应, 作为抗肿瘤治疗的方法之一, 热疗的常规剂量可以造成肿瘤组织血管内皮细胞(EC)的致命损伤, 体外实验证实EC 对热疗具有中等敏感性。血流变化研究中可以观察到微血管对热辐射的不同敏感度。另一方面, 热疗还可以抑制血管生成。因此, 热能抗肿瘤作用部分是由缺血造成的, 而缺血则是肿瘤血管闭塞、破坏或抑制新生血管生成的结果。在一项关于肿瘤氧合状态的动物实验中观察到, 热疗温度<44 ℃时

有助于促进血液灌注, 提高氧合作用;当温度>44 ℃时即导致肿瘤血管的破坏, 加重缺氧状态, 在肿瘤组织缺氧状态下, 血流减少的结果是组织冷却时间延迟, 继而使肿瘤获得更多的热能, 这对疗效至关重要。 1.3 热疗的分子基础

近年来随着对细胞凋亡的认识, 热疗诱导细胞凋亡是热疗杀伤肿瘤细胞的重要方式。有研究发现[ 3, 4] 热疗诱导细胞凋亡的出现总是伴随G1 期细胞下降, 故推测热疗诱导的肿瘤细胞凋亡出现在细胞周期的G1 期。热疗杀伤肿瘤细胞是通过加强凋亡相关基因的表达, 诱导肿瘤细胞凋亡。通过基因转染研究p53 与鼠成纤维细胞热敏感性的关系, 发现转染野生型p53 成纤维细胞的热敏感性明显高于转染p53 缺失型及突变组,G1 休止期明显延长, 提示野生型p53 可能是决定热敏感性的一个因素。热疗可以激活p53 基因诱导大肠癌细胞凋亡[ 5] 。Cmgc基因通过调节细胞凋亡提高细胞的热敏感性

[ 3] Yonezaoa M, Otsuka T , Matsui N , et al.Hyperthemia induces apoptosis in malignant fibrous histiocytoma cells in vit ro[ J] .Int Jcancer, 1996 , 66(2):347 .

[ 4] Talasu T, Lyons JC , Park HJ , et al.Apoptosis and parturbation of cell cycle propression in an acidic environment after hyperthermia[ J] .Cancer Res ,1998 , 58(12):2504.

[ 5] Sakakura C , Koide K , Ichikawa D, et al.Analysis of hi stological therapeutic effect , apoptosi s rate and p53 status after combined treatment with radiation , hyperthermia and 5-fluorouracil suppositories for advanced rectal cancers[ J] .Br J Cancer, 1998 ,77(1):159 .

2 热化疗的机制

2.1 细胞水平的机制

热疗联合化疗可增强抗癌疗效, 其原因为:(1)热疗改变毛细血管血流灌注, 从而改变药物在组织中的分布, 影响药物的吸收和代谢。如腹腔热灌注化疗后通过血液循环使全身脏器及腹腔肿瘤对药物的生物利用度提高[ 6] 。(2)热疗改变瘤细胞膜的通透性, 使药物易于进入瘤细胞, 并保持细胞内较高的药物浓度。张洪新等[ 7] 研究发现, 热疗可增加人肝细胞-7721 细胞、7721/Adm 细胞内阿霉素的药物浓度来提高化疗药物的细胞毒作用。(3)热疗能增加 某些抗癌药物(如DDP)与癌细胞交联, 同时还能抑制化疗后肿瘤细胞DNA 修复酶活性。(4)瘤体中心多为乏氧细胞, 但由于pH 值低对热疗敏感;相反,瘤体外周细胞对化疗敏感, 故两者联合起互补作用。细胞内pH 值在调节细胞的热敏感性上也起着重要作用[ 8] 。

2.2 分子水平的机制

热疗联合化疗可降低肿瘤细胞耐药性, 热疗能明显抑制肿瘤细胞多药耐药基因表达。热疗联合ADM 可使肝细胞-7721/Adm 耐药株P-gP 、MRP 表达显著降低, 说明联合治疗可明显抑制细胞表面多药耐药标志物表达, 降低细胞耐药性, 增强化疗药物对细胞的杀伤力[ 7] 。樊爱林等[ 9] 在高温合并化疗对耐药性VX-2 细胞多药耐药基因影响的研究中, 认为温热协同化疗逆转肿瘤细胞的耐药性, 其机制可能是热化疗降低了肿瘤细胞中mdr/mRNA 和P-gP 的 过度表达有关。张萍等[ 10] 在热疗对肿瘤细胞耐药性的研究中, 在检测加热条件下耐药基因的表达与细胞内药物浓度的关系时发现, 热疗不仅抑制了肿瘤细胞耐药基因的表达, 同时还增加细胞内的药物浓度并拮抗耐药蛋白的作用, 从而逆转耐药, 而且如果继续延长疗程, 热疗可能会完全逆转肿瘤细胞的耐药性。方胜等[ 11] 在局部热化疗对鼠胶质细胞移植瘤及其蛋白表达的影响研究中, 推测热化疗抑制肿瘤增殖的机制可能是抑制PCNA 的合成与表达,从而也就抑制了DNA 合成, 由此阻止肿瘤细胞质和细胞核的复制, 抑制细胞有丝分裂;另外可能抑制肿瘤细胞自分泌或旁分泌IGF-I 的合成与表达, 从而达到抑制肿瘤细胞有丝分裂与分化, 起到治疗肿瘤的作用。方胜等[ 12] 通过研究, 认为热化疗能降低肿瘤VEGF 合成与分泌, 破坏与减少肿瘤血管再生, 达到抑制肿瘤增殖的作用。

[ 6] 池丽芬, 李民驹, 汤谷平.顺铂腹腔热灌注化疗与其它用药方 式药代动力学比较[ J].实用肿瘤杂志, 2000 , 15(3):179-182.

[ 7] 张洪新, 刘 燕, 郭卫平, 等.阿霉素对热处理的人肝癌细胞- 7721/Adm 耐药株细胞毒性的影响[ J] .癌症, 2000 , 19(12): 1092-1094.

[ 8] Li JH , Lin FF .Intracellular PH and heat sensitivity in two human cancer cell lines[ J] .Radiother Oncol , 1997 , 42(1):69-73 .

[ 9] 樊爱琳, 刘国鹏, 马 静, 等.高温合并化疗对耐性VX-2 细胞 多药耐药基因的影响[ J].第四军医大学医学报, 2004 , 25(3): 243-245.

[ 10] 张 萍, 王大章, 郑光勇, 等.热疗对肿瘤细胞耐药性的影响 [ J] .华西口腔医学杂志, 2003, 21(2):127-128.

[ 11] 方 胜, 王晓霞, 裴永恩, 等.局部热化疗对鼠胶质细胞移植瘤 细胞增殖及其蛋白表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂

志, 2003, 25(5):263-266.

[ 12] 方 胜, 王晓霞, 裴永因, 等.局部热化疗对大鼠胶质细胞移植 瘤血管再生及VEGH 表达的影响[ J] .中华物理医学与康复杂 志, 2003, 25(10):584-587.

3 热化疗常用的药物

迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物有铂类、拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ抑制剂等。 3.1 铂类

顺铂是最早发现与热疗有协同作用的药物之一, 该药通过与DNA 结合引起内部或DNA 之间交连和(或)DNA 与蛋白质之间交连, 发挥细胞毒作用。热疗增加细胞的DDP 摄入和DNA 交联的程度, 部分或完全逆转细胞对DDP 的耐受, 也减少因DDP 所致损伤细胞修复的能力。增加由DDP 引发的自由基数量。热疗加DDP 有明确生物学基础, 在41 ℃～43 ℃时顺铂与热疗的协同效应较为理想。 3.2 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂

足叶乙甙(VP-16)和替尼铂甙是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。研究表明,VP-16 与热疗同步进行, 协同作 用不明显, 但是在43 ℃1 小时结束后3 ～ 12 小时, 拓扑异构酶Ⅱ含量与活性明显增强, 此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。VP-16 可以使细胞周期阻滞于G2 和M 期, 热疗可以明显促进这一过程。热疗对替尼铂甙的细胞毒性也有增强作用[ 13 , 14] 。 3.3 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

喜树碱、羟基喜树碱及其衍生物是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。HCPT 可选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ , 从而干扰DNA 复制, 特异作用于细胞周期的S 期。KMchenko 等对喜树碱另一类似物9-AC(9-氨基喜树碱)研究表明, 9-AC 疗效随药物剂量的增加而增加;张洪涛研究认为HCPT 对Lewis 肺癌的抑制作用随剂量的增加而增高。 3.4 紫杉醇

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库肿瘤热疗在线全文阅读。