低氧诱导因子(5)

对保持细胞内外的离子平衡有重要作用。KATP通道的开放还可以引起血管平滑肌细胞超极化，阻碍肌肉收缩所必需的Ca 内流，从而最终引起血管扩张，血流量增加。这对缺血再灌 注损伤具有保护作用。

2.5，目前,常氧条件下细胞因子IL-1对HIF-1的表达调控逐渐成为研究热点,且对其分机制的研究取得了一定成果。Stiehl等[4]的实验表明,常氧条件下胰岛素和IL-1β通过磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途径对HIF-1α进行调节。Hellwig-Burgel等[5]的研究进一步证实了这一点,他们发现抑制原代培养的人类肾脏近端小管细胞中的PI3K能够阻断IL-1β诱导的HIF-1α蛋白蓄积。Haddad等[6]提出重组的人类IL-1β可参与调节HIF-1α的稳定性、核转位,及其依赖于抗氧化剂/活性氧敏感机制的活化,可见非低氧途径介导了细胞因子对HIF-1α的调节作用。Jung等[7]在人肺腺癌细胞株A549中发现, IL-1β通过两条途径提高细胞内HIF-1α水平。首先, IL-1β促进HIF-1α的生成需要通过依赖于PI3K/Akt(蛋白激酶B) /mTOR途径NF-κB(nuclear factor-κB )的活化。其次IL-1β抑制HIF-1α的降解。同时证实了IL-1β介导HIF-1α的上调是通过NF-κB/COX-2(环氧合酶-2)通路。NF-κB是调节基因编码细胞因子的一个重要因子。进一步研究发现,常氧下IL-1β通过ERK1/2途径诱导正常人类滋养层细胞中HIF-1α的表达[8]。IL-1调节HIF-1α表达的具体分子机制及所依赖的信号途径还有待于深入研究。

2. 6 TNF-α对HIF-1的调节 TNF-α与IL-1β类似,能够增强HIF-1的DNA结合活性[1]。Haddad等[6, 9]报道,在肺泡上皮细胞活性氧(ROS)敏感途径介导了TNF-α对HIF-α的调节。在常氧下, TNF-α可促进HIF-1α的转位,并增强其转录活性。他们在分析TNF-α作用方式时观察到H2O2,O2-·,·OH等氧自由基的积累。所有形式的活性氧均与HIF-1α的活性成正相关。应用抗氧化剂清除过氧化氢和羟自由基,可阻断TNF-α对HIF-1α的活化,通过清除氧自由基阻滞NADPH(reduced form of nicotin-amide-adenine dinucleotide phosphate,还原型辅酶Ⅱ)-氧化酶也会降低HIF-1α的活性。抑制线粒体复合物1可以消除TNF-α对HIF-1α的活化作用,同时干扰呼吸链也会逆转TNF-α对HIF-1α的兴奋作用。由此显示,活性氧族在介导TNF-α对HIF-α的活化过程中有重要作用,至于其具体的作用途径还不明确。Zhou等[10]研究发现,与经典的低氧诱导途径不同,TNF-α通过NF-κB依赖途径可诱导HIF-1α泛素化,从而引起其与pVHL(肿瘤抑制蛋白)的相互作用。在HepG2细胞中,TNF-α能活化HIF-1,并且伴有经典低氧反应基因的表达上调,这说明泛素化的HIF-1α也具有转录调节活性。该实验结果与前面所述的活性氧族敏感途径并不矛盾,因为活性氧能作用于IκB激酶,从而影响NF-κB的活性。并且,他们进一步研究发现,在近端小管LLC-PK1细胞中TNF-α通过NF-κB, PI3K,MAPK途径增强Bcl-2的表达,而高度表达的Bcl-2能够促进HIF-1αmRNA翻译,最终导致HIF-1α蛋白表达增加[11]。Jung等[12]则表明常氧条件下, TNF-α诱导细胞内HIF-1α蛋白的积聚依赖于RIP(receptor-interactingprotein)途径。有趣的是,尽管TNF-α对HIF-1α的mRNA水平没有影响,但用转录抑制放线菌素D预先处理细胞后却能阻断TNF-α对HIF-1α蛋白的上调作用,而且pVHL基因的缺失也会抑制该效应。综上所述,TNF-α对常氧细胞内HIF-1α的诱导是在蛋白水平,但还有赖于NF-κB的转录调节。相反地,Peyssonnaux等[13]提出在脓毒血症形成过程中,HIF-1α能促进炎症细胞因子TNF-α的分泌。TNF-α和HIF-1可能存在一个正反馈环,有着相互促进作用。可见,阐明其内在的分子机制对炎症的深入认识有重要的指导意义。

3. 展望

HIF-1作为低氧信号转导途径中的关键因子，广泛参与多种神经系统疾病的发生和发

展【20】,尤其在缺血性卒中的过程中起着非常重要的作用。对于HIF-1在缺血性脑血管病中的信号转导途径及其活性调节机制的阐明为缺血性脑血管病的治疗提供了新的靶点。对于HIF-1羟化过程中的酶如PHD,FHD,VHL等，以及底物如铁离子、2一酮戊二酸等，以及HIF-1

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