低氧诱导因子(2)

组织、细胞水平的低氧适应反应过程中起重要作用：如EPO刺激红细胞再生以提高机体血液携氧能力；转铁蛋白为血红素合成提供铁原料；VEGF 、FLT-1 、ANGII 等影响血管新生。iNOS 、血红素氧合酶( HO1 ) 用于合成NO和CO，从而影响血管紧张度或参与缺血预适应第二窗口期的组织保护作用；Clutl 、Glut3 、LDH- A、 醛缩酶、烯醇化酶、胰岛素样生长因子结合蛋白3 ( IGFBP3 ) 等多种酶可促进糖酵解从而增加ATP产量；凋亡前基因 NiP3【5】影响细胞凋亡因子P53 ；铜蓝蛋白参与应急炎性反应等。

1.4低氧诱导因子（HIF-1a）与脑缺氧损伤

大脑对低氧十分敏感，任何氧浓度降低的情况均可能诱导HIF -1的快速大量表达， HIF-1a 神经元的出现在时间上要早于神经元形态改变。急性缺氧后4小时开始出现HIF-a 的表达，8小时后逐渐减少，2 4小时后不能检测到。慢性缺养状态下，3～ 4周后出现大量 HI F-1a 缺血再灌注阳性的神经元。在大鼠短暂性全脑缺血模型中，用免疫印迹 ( Western blot ) 法和免疫细化学分析方法监测发现，缺血15分钟后,大脑皮质和海马有HIF-1 mRNA和VEGF mRNA在同一神经元的表达，在4～7 2小时再灌注期间持续表达【6】。在线栓大脑中动脉( multi-conjugate adaptive optics ，MCAO) 局灶脑缺血模型中发现HIF -1在梗死边缘和扣带区皮质表达，其靶基因也在此区域表达，包括葡萄糖转运体蛋白-1 ( glucose transporterin-1 ，GLUT -1 ) 、乳酸脱氢酶( 1actate dehydrogenase，LDH) 、磷酸果糖激酶等。梗死区外凡有血流量下降的区域均出现HIF-1 表达，提示脑缺血后 HIF-1a 表达区域可认为是梗死区周围慢性缺氧的区域。可见HIF-1在缺血性卒中过程中起着一定的负反应作用。

2.低氧诱导因子（HIF-1）的脑保护作用机制

2.1 低氧诱导因子（HIF-1）对血管内皮生长因子的生物学调节

VEGF是一种由二硫键连接的、相对分子质量为3 6×1 0 ～ 4 2×1 0的糖蛋白二聚体， 其对缺血再灌注组织的保护作用主要通过以下几个途径：

2.1 .1 促进内皮细胞的增殖和血管的生成VEGF是一种内皮细胞特有的有丝分裂原， VEGF及其受体在HIF-1的刺激下表达增多。VEGF可以通过其特异性受体Flt -1与 f l k -1 ／KDR直接作用于血管内皮细胞刺激其增殖，促使血管形成，改善局部血供。在这里VEGF促进血管生成的方式为血管新生,有别于胚胎发育时的血管发生。VEGF不仅贯穿血管新生的整个过程,而且它还能在内皮细胞中诱导抗凋亡蛋白Bcl -2的表达，抑制凋亡蛋白caspase -3的表达，维持内皮细胞的生存。此外VEGF还能刺激内皮细胞的迁移，对减轻内皮增厚， 防止血管再狭窄有重要意义 。

2. 1.2 增加血管通透性 VEGF又被称为血管通透因子，它增加血管通透性的作用十分强烈，尤其是微小血管。使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中，为细胞的生长和新生毛细管的建立提供营养。其作用机制为VEGF与 Flt -1受体结合，可使NO产生增加，NO可激活环氧化酶进而可促进前列环素的产生，后者可使血管通透性增加，促进许多血浆蛋白渗出血管外，故有学者认为VEGF可能导致缺血再灌注组织水肿，导致组织损伤，但有实验证明VEGF使血管通透性增加，促进血浆蛋白外渗的作用要早于缺血再灌注后的组织水肿，故可认为VEGF不直接导致组织水肿。相反，有研究表明VEGF可以通过保护内皮细胞进而保护血脑屏障来减轻脑水肿。

2 .1.3 对神经系统的保护作用 目前研究比较多的是关于VEGF在脑缺血再灌注中的保护作用，许多试验表明 VEGF对神经组织有直接的保护作用。VEGF还可以刺激神经元轴突生长，促进胶质细胞分裂、迁移、存活，另外还有促进神经再生的作用。

综上VEGF是HIF-1的一个重要靶基因，也是血管生成的主要调节因子。脑缺血后，HIF-1使VEGF表达增加,促进了微循环重建，增加缺血组织血流灌注和供氧量，加快脑缺血缺氧的恢复过程【7】。VEGF基因的表达虽受多种因子的调控，但缺氧是其最主要的调节因素。缺氧时HIF-1通过与VEGF基因5’端的缺氧反应元件( hypoxia response element，

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说教育文库低氧诱导因子(2)在线全文阅读。