低氧诱导因子(3)

HRE ) 结合， 提高其转录。缺氧时HIF-1a 仅积聚，并且DNA结合活性增加，HIF-1a 仅与VEGF基因的HRE结合后，促进了VEGF的转录和表达，并增加缺氧情况下VEGF mRNA的稳定性，VEGF进而作用于存在血管内皮细胞表面的血管内皮生长因子受体-1 ( VEGFR-1 )和血管内皮生长因子受体-2 ( VEGFR-2 ) ，从而激活了一系列的缺血转导通路， 诱导新生血管的生成。缺乏 HRE启动子的VEGF基因在低氧时表达并不增高 ，致使新生的血管减少，运动神经元变性增加，说明VEGF的上调是通过HIF-1作用实现的。在缺氧反应的过程中，VEGF mRNA的稳定性起着关键作用。VEGF mRNA的半衰期在正常条件下较短，约为30分钟，但在缺氧条件下可增加到 6～ 8小时，这说明 VEGF在缺氧条件下受HIF-1的调节不仅发生在转录水平,同时也发生在转录后的水平。激活的HIF-1促使VEGF和VEGF受体表达增加，刺激缺氧组织建立有效的侧支循环，并恢复内皮细胞的完整性，发挥自身搭桥作用,诱导新生血管形成,并使新生血管从正常组织向半暗带及缺血中心区延伸,增加受累脑组织再灌注及供氧量，从而减少脑的缺血再灌注损伤。通过基因或药物手段调节HIF-1的活性，可防止脑缺血【8】。

2.2低氧诱导因子（HIF-1）作用于促红细胞生成素而发挥脑保护作用

EPO是一种相对分子质量为3 0×1 0 ～ 3 9×1 0 的糖蛋白， 主要来源于肾小管问质细胞和肝实质细胞。HIF-1作用于EPO3’端的启动子，促进EPO的转录。EPO对缺血再灌注组织的保护作用主要有以下几个方面：

2.2. 1 E P O经典的作用是作用于骨髓巨核前体细胞,刺激红祖细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落并释放进入血液，提高血液内红细胞数量及携氧量。

2.2 .2 EPO与细胞凋亡： 目前认为抗凋亡作用可能是EPO对组织器官缺血再灌注保护作用的重要机制，根据目前的研究，其机制为：EPO与其受体EPOR结合，并启动细胞内的信号传导机制， 增加抗凋亡蛋白的表达，发挥抗凋亡作用。另外，EPO还可降低血中有促进凋亡作用的细胞因子。研究表明EPO—EPOR的细胞内信号传导机制具有组织特异性， 在不同的细胞及组织中不尽相同【21.22】。

2.2.3 EPO对血管的保护：EPO对血管的保护作用不仅是保持内皮细胞的完整性，更重要的是EPO还能促进血管新生。EPO在体内、体外都有促血管生成作用，且与VEGF有相似的成血管潜能。EPO能通过促进血管内皮细胞增生、分化、迁移，来介导血管生成,从而对维持和重建血供,促进损伤修复有重要意义。另外,根据研究，EPO在体内促血管生成作用可 能部分与促进骨髓内皮起源细胞( EPC)迁移至成血管处分化为血管有关.。

2.2.4 此外，EPO可以通过上调抗氧化酶的表达及下调氧自由基的生成发挥其抗氧化作用。EPO还可以抑制许多致炎因子的释放，从而减轻炎性细胞的浸润，发挥对缺血再灌注组织的保护作用。另外，在神经组织中E P O还可抑制谷氨酸的释放，减轻谷氨酸与N -甲基-D-天冬氨酸( NMDA)受体结合，介导的钙钠通道开放，大量持续的钙内流可以引起神经元坏死。根据目前的研究，EPO抑制谷氨酸释放的机制可能为抑制谷氨酸的转录与翻译 。低氧条件下激活的HIF-1能诱导脑源性的EPO生成 ，其与血源性EPO比较 ，产生的量少，但具有更高的活性，脑源性EPO对缺血导致神经细胞损伤有重要的保护作用。其机制如下：①抗炎症作用。小胶质细胞激活后可上调多种表面受体，释放大量重要的促炎症因子。EPO通过调节小胶质细胞激活以及控制细胞因子的释放，从而维持细胞内环境的稳定。此外，EPO通过抑制一些促炎因子，如白细胞介素_ 6( I L - 6) 、TNF-a和单核细胞化学趋化因子蛋白-1的产生以及抑制炎症细胞聚集而直接参与细胞炎症反应【9】。在脑和脊髓的创伤和缺血损伤以及多发性硬化模型中，EPO的抗炎作用已得到验证。细胞死亡有炎性坏死和细胞凋亡两种方式。EPO对神经的保护作用在于对这两种方式的阻断， 神经细胞 EPO受体被激活后通过干扰非受体型酪氨酸激酶（ janus- amino tyrosine kinase - 2 ，JAK-2) 和核转录因子-κB ( NF -κB ) ，能防止N-甲基-D -天冬氨酸( NMDA) 和NO诱导的凋亡。EPO在

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