低氧诱导因子(4)

体内和体外的多种神经细胞损伤模型中均有抗凋亡作用【10】；②维持血管完整性、促进血管生成。在损伤过程中EPO可阻止血脑屏障通透性的增加 ，维持细胞与细胞之间连接的建立。EPO对大脑血管内皮细胞提供直接保护，并可防止氧化应激下的核变性。EPO还能促成新的毛细血管生成，并向无血管区域延伸，EPO能诱导内皮细胞基质金属蛋白酶-2的生成、细胞增殖和血管形成。由EPO诱导的血管生成也可在中枢神经系统提供间接的细胞保护作用。由EPO诱导的血管生成也可为中枢神经系统提供间接的细胞保护作用。EPO能促进缺氧脑组织中毛细血管内皮细胞的增殖和迁移，这样会给缺血细胞提供更多的血流和营养；③促进神经祖系干细胞增殖与分化。EFO提高了胚胎皮质神经元的生存力，促细胞存活并可上调神经祖细胞的增殖反应。与其他造血因子一样，EPO也充当着分化细胞的神经营养因子，例如EPO可以影响细胞的再生、分化和存活，并诱导干细胞分化为多巴胺能神经元或星形胶质【11】；④抗兴奋性毒性作用和抗NO介导的损伤。脑缺氧时神经元产生大量 HIF-1导致脑损伤，而同时HIF-1上调EPO基因的表达，激活的促红细胞生成素受体 ( EPOR) 阻止了NMDA导致的细胞凋亡。在大鼠海马和大脑皮质神经元的原代培养中，EPO不能抑制NMDA受体介导的细胞内钙离子浓度的升高，但可阻止NO诱导的神经元死亡。最近的研究显示：NO能诱导神经细胞培养物中EPOR的表达，从而通过这种方式支持EPO的神经保护作用【12】。

2.3血红素氧合酶-1 ( HO- 1 ) Eda Ttiztiner 等人的研究认为，HO-1对缺血再灌注组织的保护作用主要与其能降解亚铁血红素有关。亚铁血红素为HO -1的底物，是有毒的物质，能够引起铁的释放、启动Haber -Weiss 或／和Fenton反应，导致细胞损伤。HO-1可以将亚铁血红素转化为三种生物活性物质：一氧化碳、胆绿素、二价铁离子。其中一氧化碳可以通过上调cGMP来调节血管的紧张度，使血管平滑肌松弛，抑制血小板凝聚，从而增加血流量和血管通透性，使缺氧组织得到充足的氧气供应。目前已有实验证明加入外源性的一氧化碳，可以模拟HO -1的保护作用；胆绿素可以被胆绿素还原酶进步转化为胆红素，而胆红素是众所周知的强抗氧化剂；二价铁可以与铁蛋白结合【13】。

此外HO-1还能增加细胞对NO的耐受性，这对细胞也有保护作用， 因为小剂量的NO可作为细胞内的重要调节因子，但大剂量的NO对细胞有毒性作用【14】。

2.4 诱导型一氧化氦合成酶( iNoS )

在生物体内存在三种亚型的一氧化氮合成酶，分别是神经元型( nNOS )、内皮细胞型( eNOS ) 和诱导型( iNOS ) 。前两者在细胞内持续表达，其活性依赖于细胞内钙离子的水平，而iNOS主要是在病理的情况下受许多细胞因子诱导才表达的【15】。它可以使缺血缺氧组织内NO生成增多，参与缺血再灌注损伤的保护作用。研究表明NO主要参与缺血预处理的延迟性保护作用，又称第二窗保护作用( Second window of protection ) ，出现在组织短暂缺血2 4 h后，并可延续至72 h【16】。尽管有人认为，iNOS诱导产生大量NO对组织有损伤作用， 但一氧化氮在缺血再灌注组织中的护作用也已证实【17】。

NO可激活可溶性的鸟苷酸环化酶( sGC)、生成环磷酸鸟苷 ( cGMP ) ，即通过 NO -sGC -cGMP信号传导途径介导一系列反应，如促进血管舒张、减轻细间黏附分子( ICAM)的聚集、抑制白细胞和血小板黏附和聚集、抗血栓形成、减轻无复流现象等【18】。试验也证明了无论内源性还是外源性的NO都可通过cGMP途径诱导心肌细胞预适应延迟保护作用。

NO可通过PKC- NF-κB途径诱导HSP70蛋白表达而发挥对脑细胞的延迟保护作用。Gang MinHur 等人的研究表明核转录因子( NF –κB)的激活可进一步促进iNOS的转录， 使其蛋白表达增加，加速NO的生成，发挥持久的保护作用。

NO可激活ATP依赖的钾离子通道( KATP )，KATP通道开放后促进Ca2细胞外流，从而减轻Ca超载，并且KATP活化可逆转钙超载，防止肌质网和线粒体在缺血／ 再灌注时ca 超载造成后续的一系列损伤。另外KATP通道的开放，有助于维持细胞内外的钾离子浓度，

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