药品注册现场核查管理和要求(word)(4)

就不符合要求了。

? 现行法规没有要求每个分中心至少应完成多少例病例，只要求试验组与对照组是相

同的比例。不能由申请人提供随机表，必须是由统计单位产生随机表。除有总表外，还有补充编码表，按分中心、分层、分段给各分中心，随机号不会重复。如果分中心A已完成，B中心慢，此时不能把B中心的随机号调给A中心，只能从补充编码中调配。

? 临床试验分在各地，现场检查如何进行的？

? 省局至少抽查60％医院进行，到每个医院里查60％的病例。 ? 对临床样品制备是否核查视情况而定，且是静态地回顾性核查。 ? 临床试验核查常见问题: ? 临床批件

? 无SFDA批件或批件效期已过； ? 伦理委员会

? 无伦理委员会批件或先实施、后批准； ? 知情同意书

? 知情同意书丢失或不完整，且无合理解释；

? 受试者知情同意书缺乏受试者和/或研究者签字； ? 与临床批件要求不符合

? 某品种退审理由之一：本品生物等效性试验报告显示，受试制剂和参比制剂均用温开水200ml送服，给药方式与本品《药物临床试验批件》的要求不符。 ? 临床试验方案设计不合理

? 某品种退审理由：1、本品完成的生物等效性试验中方法学研究不完整，方法

的灵敏度不能满足测定的要求，不能进行等效性评价。2、试验中单次给药剂量（500mg）为批准单次用量（250mg）的2倍，此选择缺乏依据且不符合临床实际用量。 某品种退审理由：本品生物等效性研究所用分析方法的灵敏度不能满足生物样本检测要求，半数受试者的血药浓度仅能测到12小时，未达到3个消除半衰期，同时血药浓度测定采用峰高定量，但提供的色谱图显示丁咯地尔峰的峰形较差，无法用峰高准确定量。综上，由于生物等效性试验所用分析方法存在问题，无法对试验结果进行评价。

? 头孢丙烯制剂：头孢丙烯为顺式和反式的混合物，本品生物等效性研究只检测了顺

式异构体，未对反式异构体进行检测，不能真实反映血浆中头孢丙烯的浓度。现血药浓度测定的方法不可行，进而不能全面评价本品生物等效性研究结果。据《药品注册管理办法》的第一百五十四条（三）不批准本品的仿制药注册申请。 ? 违背试验方案

? 未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按药物编号依入组时间顺序发放

药物； ? 入组受试者不符合纳入或排除标准要求；

? 未完成方案规定检查项目或未遵循规定的时间窗； ? 未记录合并用药或应用禁用药物； ? 原始病例溯源

? 不能提供病例号；

? 住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全； ? 门诊受试者无门诊病历； ? 检查结果溯源

? 化验检查单存在信息不全（缺乏受试者姓名、编号、送检时间和检验报告时间等）、检验检查日期与试验日期不一致；

? 化验检查单难以溯源（原始数据缺乏、丢失或暂时无法查询）； ? 药物管理

? 无药物管理相关记录或记录不完整；

? 试验用药品数量在接受、使用、回收记录上不一致，且与实际用量不一致； ? 药物分发不当；

? 回收药物数量异常；

? 药物储存不当或药物已过效期仍用于临床试验； ? 试验用药检验报告所检批号非临床试验用药批号； ? 原始病例、CRF表、申报资料内容不一致： ? 用药记录、用法用量、疗程；

? 合并用药情况未在CRF表中记录，统计报告表中也未相应体现，影响统计分析； ? 疗效和安全性数据与CRF表记录内容不符； ? 基线情况不一致；

? CRF表中存在的常见问题

? 记录内容与所附化验检查单相应数据前后不一致； ? CRF中的涂改现象，不能溯源；

? 统计报告或数据库信息与CRF、原始病历、甚至临床试验报告内容不符； ? 临床试验过程中的不良事件 ? 原始病例中无AE记录；

? AE未记录于CRF中；

? 日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病例中记录 ? 不按规定报告SAE；

? 图谱存在的问题

? 某品种退审理由：本品生物等效性试验中血药浓度测定采用外标法且用峰高定

量，但提供的色谱图未见明显的可分辩的色谱峰，米诺环素峰的峰形不佳，用峰高定量准确度差，试验数据不可靠。同时，未提供随行标准曲线数据和用于计算结果的回归方程。

? 生产现场检查部分

? 3+6类的品种如何检查？

? 3＋6类的品种，当前还必须将原料和制剂分别申请分别检查，因为认证中心只有新

药和生物制品的生产现场检查的职责，而省局负责的生产现场检查内容较多，这在当前不宜相互替做，并且在具体程序运作上也存在障碍。 ? 对于省局负责的如仿制药（6类）如何检查？

? 2批静态，1批是动态。 ? 补充：《办法》第77条规定：“并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验”。 ? 此段法规文字描述是要抽样3批，但没有表述“生产现场检查”3批。

? 验证三批与动态三批是否可合二为一，一起检查？

? 《办法》怎么要求怎么做，SFDA不评判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成为过

去，药检所已复核完毕；而生产现场检查是在药审中心审评后，回头检查工艺的重

现性及一致性，所以要求重新生产1批（新药）或3批（仿制药）

? 验证（可能不止三批）是在报生产前完成；动态检查是提出申请后（仿制药）或药

审中心审评通过后进行的（新药）。两者目的不同，完成的时间点也不同，故两项工作不能合二为一。

? 对于贵重药品是否可申请一批动态检查？（6类）

? 一批或三批应执行《办法》规定，法规没有提出对特殊情况有特殊处理办法。 ? 三批试制样品是否可与GMP认证同时进行？

? 不行，因为与《药品管理办法实施条例》第六条冲突。其规定：“应当自取得药品

生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门

申请GMP认证”。

? 法规规定是先有文号后才有资格提出GMP认证申请，两者的顺序不能颠倒，但在

以后修改的《药品管理法》中若有变化则另当别论，可关注。

? 按《药品管理法》规定，产品必须是生产者全检后方可出厂，而生产现场检查的样品是企业自己未检便从生产线上取走送药检所，是否与《药品管理法》有冲突？ ? 不冲突，因前者指已有批准文号的产品，后者是在研究申报过程中还未正式批准上

市的药品。 ? 《规定》26条细化了《办法》的第77条，明确了：仿制药的生产现场检查为批准

上市前的样品批量生产现场检查，是：“对样品批量生产过程等进行现场检查”。 ? 《规定》31条细化了《办法》的第117条的规定，明确生产工艺发生变更的按照中

心审定后的生产工艺进行生产现场检查（参照新药检查的程序和方法，省局承担，抽样3批）；生产工艺未发生变更的，依据原《注册批件》时的工艺进行生产现场核查，用仿制药的程序和方法（省局承担，抽样3批），涉及的“量”均为“批量”。 ? 在审评结束时，中心与申请人有交流生产工艺问题的机会，经双方确认的生产工艺

才交给认证中心，是检查的工艺依据！

? 申请生产的样品必须在本申请单位的GMP车间生产或符合GMP条件的车间（指“三新”的情况）。

? 仅申请新药证书的，可以委托生产企业做样品，但要保证生产工艺是要在该企业接受生产现场检查，即在被委托的企业进行，以后技术转让时仅需在接受企业里重现生产工艺并按《技术转让》规定做生产现场检查。这是与过去不同的。

? 要组织两次生产现场检查，前者生产现场检查通过后获新药证书，后者是实施技术

转让后获得批准文号。

药品注册生产现场检查

原 则

一、不能容许批准的新药生产工艺不明确，批准新药后实际生产时还需要摸索工艺 二、企业申报并经核定的工艺，企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器批量生产出来，证明给检查组确认。

三、为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实。 四、在真实的前提下最终的研制或生产过程与结果都支付或符合核定的工艺与标准 《规定》列了24个检查要点

点点都实质上围绕着GMP的要点

原因：注册批准前生产检查，也是生产检查，因此也就离不开GMP的要素。在这

个问题上，必须有清醒的认识，否则就会走偏。

批准前检查的具体目的如下：

1、评估企业是否符合GMP要求，重点是评估环境、质量管理、人员、设施和设备情况 2、评估产品生产（批准前生产的批次）中所实施的程序和控制，以确定它们是否与申报相一致。

3、审查注册申请中所提交的生产和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。

4、采集样品、以便对申请中的检验方法进行验证或确认。

1. 机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

这是一个大前提，就是要确保企业的各级员工按规范活动。

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

实际能力的取得无非是：具有基本的道德行为准则；具有相应的教育背景（学历）；受过相应培训；从事过具体岗位。

注：企业应特别注重员工实际能力的培养与提高。将来的检查可能会从具体然元的具体活动中去了解和判断，然后作出是否具备履行其职责的实际能力的判断。

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

这个不用多说，表面的容易做到，也好检查，关键还是培训的内容和效果。

上述对人员检查的3个条款中，主线是把握住企业有无组织起来的合适的人做合适的事情。

2. 厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

主要是看厂房是否具备相应的GMP条件；公用设施是否具备相应的生产条件；生产设备是否适应新药的批量生产；仓储特别是一些有特殊储存要求的产品是否具备储存条件。

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。 这就要核实核对生产批量与设备的生产能力，特别关注诸多设备能力间的匹配性，设备能力的瓶颈在哪，给整个批量所带来的影响是什么，企业是如何处理的。 2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

不是新建企业或为新产品新建的车间或生产线，就可能存在与原有产品的生产相容性问题，要看这种评估是否充分并且合理。

在原有生产的环境中，增加任何新的原料药或制剂时，应评估对其现有产品的影响。当厂房或设施需要作出必要的变更时，必须评估变更对符合GMP要求的影响。比如：一种新的有毒性、高活性或高致敏性产品可能需要采用额外的措施来防止交叉污染，而已满负荷生产的厂房是否有足够的空间用于新产品就需要证明。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

无论是原有厂房设备还是新厂房设备，应该做的验证都必须做好，这是本条把握的要点。

生产设备，是指关键的参与产品制造的设备，关系到真正的产品质量，所以需要提供相关的验证/确认资料。

如：片剂生产中制粒、混合、压片设备；

液体制剂中的混合、灌装、灭菌设备；半固体制剂中的混合、乳化，灌装设备。 需要注意关键设备的使用参数范围，是否在验证过程中被验证所包含。例如：温度、湿度、转速、压力、时间等。

3. 原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度

并遵照执行。

对物料进行科学有效的管理是GMP的基本要求。表面的符合容易做到，重要的是复杂情况的管理是否有制度并做到位。因为生产时复杂的，购入、储存、发放、使用在具体生产活动中都有其复杂性。多次要害时间都是源于物料的管理。

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。 这是原辅料、包材检查的重点环节，涉及到生产的样品、今后生产的依据，以后生产监督的依据。

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

这也是必须要做到的，企业必须具备条件做，并且是真的中规中矩的做了。 3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

审计应避免简单化，供货商的确定越严谨，将来遇到的麻烦就越少。

4. 样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

本条为核心要点。核定的工艺已经具备完整的工艺步骤和可操作性，企业依此制订的生产工艺规程在符合（核定的工艺）的基础上更加具体化。

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

这是确保上市后能够按核定的工艺生产的重要环节，本条做到位了，上市后才可能一段时间里不变更工艺。

4.2条重点是真实性，对待验证工作的原则是：宁可有可容忍的缺陷，但必须真实。

涉及新药批准的验证主要是指预验证

目的是在产品开发阶段摸索关键工艺参数和关键产品特性，过程控制中的取样点和试验点会很多，以更清晰的了解生产全过程。

验证需要准备详细的草案和取样试验方案以收集足够的有效数据为今后积累经验，必要时还应该进行一些边缘测试。

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