药品注册现场核查管理和要求(word)(3)

附件2规定：申请制剂的，必须提供原料药的合法来源证明文件，该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。

高风险的注射剂，原料必须有批准文号，且符合注册标准。

2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 原料 样品 试验

关注购入时间、试制时间的关系 购入量与试制量的关系

2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。 检验报告

实验室条件、检验记录

注：对个别包材检验项目无法做可以不做，其他原辅料检测项目企业均应该做。

2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。

原始批生产记录：关注试制时间和内容 试制时间：关注相应空调送风系统记录时间 制药用水系统记录-取水点时间

大型设备的使用时间记录：如制剂使用的压片机、胶囊灌装机、液体灌装机、冻干机等 原料药的合成反应罐、发酵罐等

时间顺序的合理性：如制剂，投料-制剂过程-清场-包装

试制内容：工艺过程、设备产量及处理能力，关键工艺参数与申报资料的一致性。 关注：

制药用水-电导、PH等检验记录；

制备过程中的检验如片重、装量等 物料平衡情况

相应的耗材如辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、 胶塞、铝塑包装等。

2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。

关注样品试制量是否能满足临床试验前、后所进行的相关研究，如：质量研究、样品检验（生产过程中的检验和终产品的检验）和稳定性试验、药理毒理试验等的要求。

2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。

关注留样批号、存放条件与申报资料的一致性。 关注留样量与后续试验需要量的对应关系

2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。 3.质量、稳定性研究及样品检验

3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 人员交流沟通

实验记录、仪器记录签名等等 人员流动

3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

实验室

相应的试验设备仪器

恒温恒湿箱 HPLC uv

仪器购置时间、安装调试时间与实验时间的对应性

3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。 关注质量研究与稳定性研究时间的合理性 样品制备—质量研究—稳定性研究

3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。 购货发票等

3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。 中检所的购货发票

工作对照品的制备、标化、赋值

工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验时间

3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 依据申报资料，核对原始记录研究项目的齐全性 方法学考察研究的原始记录与相应图谱的对应性 数据格式是否合理、与仪器是否匹配

数据是否合乎常理：比如装量等，小数点的位数；

实验细节：非水滴定空白消耗量、卡式测定是否每次都标化滴定液 与分析人员交流，了解实验的情况

3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。

一般情况下，实验结束后再修改试验时间，国外软件如安捷伦和Waters等不易进行。

关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知-国食药监注[2008]271号 附件5 化学药品研究资料及图谱正是性问题及判定标准。

色谱峰末位或后2~3位，出现特征性8、5、3或0、3、7的情况，综合判定。

建议研究者选择规范的色谱工作站进行分析研究

3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

图谱真实性常见问题

一、一图多用

系统只进一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印出多张色谱图，用于不同的实验。 1、没有经过任何修改，完全一模一样的色谱图在不同的测定项目下出现。如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目下。

同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品。 2、经过细微的调整后的图谱

峰形相似

各峰的保留时间完成一致或多数一致。 各峰面积（峰高）存在差异或相同

3、IR、UV、核磁共振、粉末X衍射等图谱完成一致

同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品 二、图谱的实验时间不真实

采集时间与原始记录时间不一样 采集时间与仪器使用记录有冲突

采样时间、运行时间与报告时间不合理

大部分发生在稳定性考察期间，在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间点。这类图谱一般保留时间和峰形都比较接近，而且图谱上一般不留采集时间。 建议：调色谱工作站内的原始电子图谱，重新打印含有实验信息的报告进行查对。 报告时间早于采样时间

与实际记录时间格式不符

如：10/28/2005 16：35：19 AM

连续进样两针之间的时间间隔与图谱运行时间不合理

3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。

降解产物和含量的对应关系

原料含量时是否考虑了水分的问题

稳定性研究记录结果与申报资料的一致性 4.委托研究

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作。 是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。 被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 药品研究研制现场核查判定原则

1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；

2.发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。、 综合判断“真实”与“一致” 注意区别真实性与技术性问题 具体问题具体分析

附：

? 研制部分：

? 对于同时进行多品种研制的单位，查看原始记录、仪器设备的使用记录，其设备与

检测仪器在同时间重叠使用的情况，人员同一时间出现在多个品种的试验中，特别是检验人员交叉试验情况、仪器的购入、调试与研制时间有出入。

? 原辅料等购入时间或供货时间与样品试制时间不对应，购入量不满足样品试制的需

求。

? 对照研究所用对照药品无来源证明。

? 对照品/标准品无中检所购货发票；工作对照品的制备、标化、赋值及使用管理等不严谨或不规范；

? 研究原始数据格式与所用的仪器设备不匹配；数据不合常理（如装量等小数点的位

数，非水滴定空白消耗值，卡氏测定不是每次标化滴定液；

某品种退审理由：经审查，本品申报资料存在严重缺陷或雷同现象，如①10号、14号资料中所附的所有图谱都没有详细的试验时间记录。②质量标准中规定，有关物质供试液浓度为2.0mf/ml。含量测定供试液为0.5mg/ml，而14号资料中采用“取含量测定供试液作为有关物质供试液”。

? 某退审品种，退审理由之一定性研究加速试验中有关物质呈明显下降趋势，长期试

验0时两规格各三批样品的有关物质约为1.26～1.29%，3至24个月时下降至0.7～1.0%左右，但36个月时又升高到2.0%左右，变化不合常理；同样批号两规格各三批样品的自检报告（报告日期2005.01.31）显示有关物质约为0.79～0.82%，而省所检验报告（报告日期2005.10.13）显示有关物质约为2.4～2.5%，二者相差较大。由于有关物质检查结果变异较大且未给予合理解释，根据现有数据无法准确判断本品中的杂质情况，也无法对药品质量和稳定性进行评价。 ? 未提供数据和/或图谱为结果提供支持

? 既往品种中此种类型常有发生，尤以处方工艺研究中筛选数据和图谱缺失、质量研究和稳定性中有关物质图谱缺失情况为多

? 常见稳定性研究资料中只提供部分时间点的图谱，不能了解有关物质等的变化趋势，无法对于产品稳定性情况做出良好判断，导致评价受限。 某品种退审理由： 质量研究资料中未提供有关物质检查的方法学验证图谱（TLC照片），无法判断方法的可行性；同时，稳定性研究资料中也未提供有关物质检查图谱（TLC照片），无法评价药品的稳定性。

? 图谱的规范性不符合要求

? 图谱的排列次序不整齐，未建立与资料一一对应的关系

? 缺少标题，不清楚每张图谱的实际内容 ? 缺少必要信息（“秃头”图谱），对于进样时间、打印时间等没有体现 ? 部分信息采用非统一术语，难以理解和评价 ? 数据内容和格式不符合要求 ? 前后数据不一致

某原料原报资料和补充资料中部分质控项目例如酸度、炽灼残渣等的数据前后有较大差距，且未能给予合理解释，导致无法确认研究数据的真实性。

计算数据与图谱信息不相符

对于需要通过计算获得的数据，要特别关注计算过程的准确性，避免出现与图谱信息不符，导致试验数据出错的情况，目前有部分研究资料出现该类问题

缺少具体内容，如有关物质检查结果仅以“符合要求”标注

某粉针有关物质检查的方法学及稳定性研究均未提供具体测定数据，所提供的HPLC图谱上未标明相应的保留时间、积分面积等必要的参数，无法确定有关物质的具体数据以及限度的合理性。

? 检验方法：

? 某品种退审理由：有关物质检查采用含量测定项下的等度洗脱条件，未经充

分研究即弃用中国药典收载的梯度洗脱条件。高温、高湿、光照影响因素试验结果均显示，样品放置10天后含量下降5%以上，而有关物质增加上不到0.1%，提示所有方法不能有效检出本品中可能存在的降解产物，根据现有结果，无法评价药品质

量和稳定性。

? 药理毒理资料

研究仪器购入时间与实验时间的衔接性； 能饲养的动物数与实验所需的动物数的一致 性；

动物的购置凭证上显示的动物数量、购置 时间和申报资料的对应性；

组织病理切片是否整理归类，明确标示， 保存规范而完整；

? 病理照片与根据照片所下的病理结论不一致。

? 过敏性、刺激性试验的具体方法未按照相应的指导原则进行。 ? 试验项目缺项。如膏剂，除做过敏外，还需做皮肤刺激性试验。 ? 处方工艺是国外授权的，其工艺筛选是否可免做？

? 完全免不可以，因是生产场地发生变化，验证工作仍要做。

? 申报生产研制现场核查的（三批）样品是否用上市包装？如果全部包装，易造成包

材浪费（因不能上市销售），是否可仅包装部分？ ? 根据抽样规定，因有随机性的计算要求，如果不包装完毕，无法实施抽样的原则。可以不用上市的彩色标签，打印标签即可。

? 在附件2《药品研制情况申报表中》已事先填写了样品试制批号、原辅料来源及用

量、试制量等信息。抽样表中有“抽样量”和“完整包装数量”等内容。有试制量也就能计算出包装量，全部包装还是部分包装结合抽样原则。

? 申请报生产注册申请时，要求样品在本企业进行，但对“三新”的情况，报生产的

样品是在哪里做？

? 《办法》第63条已有明确规定。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生

产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。

? 批量问题如何把握？

? 目前SFDA没有具体规定，企业自己确定，根据设备、品种及以后上市生产量等进

行估“量”。

? 研制现场核查可以委托研制方省局进行，只要受托方（省局）愿意即可。 ? 对于真实性问题法规没有“缓冲地带”，有真实性问题一律否决！ 不允许原始记录

是申报资料的翻版，原始记录的信息量大于申报资料；如：对于制剂，在原始记录中，有辅料种类的筛选、辅料用量的筛选、工艺参数的确定等研究内容 ? 关于辅料的问题：对于高风险品种（如注射剂）的辅料要采用注射级的、有文号的、有标准的辅料；对于其他剂型：尽可能采用药用标准的辅料。

? 关于直接接触药品的包材问题：在对方有报告书的情况下，研究者仍需自检。 ? 临床部分

? 临床研究在药品有效期内，因各种原因的影响完不成，是否可以换批号？

? 方案中尽量采用同一个批号的样品，但因药品的有效期短（如生物药）只能换批号

时，应专门建立一份文件，试验药的批号登记表，避免临床因不同时段不同批号的试验药出现不同的结论（包括疗效和不良反应）。 ? 有时候病例入选困难，拖延了时间，怎么办？

? 如果确实因入选困难，解决的办法：增加分中心，不要因此延时，过了样品有效期

而换样品批号。只要是双盲试验，统计员与申请人在开始时对样品已编号，换批号

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