中国药科大学药物分析期末重点

绪论 药物分析

性质：研究化学结构明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，也研究中药制剂和生物制品及其制剂有代表性的质量控制方法。

任务：保证药品的安全、有效和质量可控。

意义：药物研制过程中的眼睛；药品质量标准制定研究的科学；临床药学研究的手段；常规药物分析检验的手段。 采用灵敏、专属、准确、快速、自动化、智能化的药物分方法。 国家药品标准

药典：国家监督管理药品质量的法定技术标准。

药品质量标准：药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。药品生产、经营、使用和行政、技术监督管理应共同遵循的法定技术依据，药品生产和临床用药水平的重要标志。 国外药典

USP-NF (The United States Pharmacopoeia-The National Formulary) 美国药典—美国国家处方集32版 BP (British Pharmacopoeia) 英国药典 2009版 JP 日本药典 第十五改正版

Ph. Eur (European Pharmacopoeia) 欧洲药典 7.0版 Ph. Int (The International Pharmacopoeia) 国际药典 3版 药品质量管理规范

《药品非临床研究质量管理规范》 (Good Laboratory Practice, GLP) 《药品生产质量管理规范》 (Good Manufacture Practice, GMP) 《药品经营质量管理规范》 (Good Supply Practice, GSP) 《药品临床试验质量管理规范》 (Good Clinical Practice, GCP) 药品质量的内涵

真伪、纯度和品质的质量要求，集中表现为使用过程中的安全性和有效性。 第一章 药典概况

中国药典（凡例、正文、附录、索引）

一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单位制剂等 二部：1化学药物、抗生素、生化药物、放射性药品；2 药用辅料 三部：生物制品《中国生物制品规程》 凡例

解释和正确使用药典进行质量检定的基本原则，把正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定。有关规定具有法定的约束力。

分类：九类二十八条，部分如下：

名称和编排：中文名为《中国药名通用名称》；英文名为国际非专利药名 (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)；有机药物化学名称 为IUPAC。

项目与要求：性状、鉴别、检察、含量测定、类别、制剂的规格、储藏等。 性状：记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。 鉴别和检查的区别：

鉴别：鉴别项下规定的实验方法，仅反映该药品某些物理、化学或生物学性质的特征，不完全代表对该药品化学结构的确认。

检查：检查项下包括反映该药品的安全性与有效性的实验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容；对于规定中的

各种杂质检查项目，系指该药品在按规定工艺进行生产 和正常贮藏过程中可能含有或产生、并需要控制的杂质； 改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。

检验方法与限度：原料药-未定上限时，指不超过101..0%；制剂含量用标示量百分含量。

标准品、对照品：标准品是用于生物检定、抗生素或生化药物中含量或效价测定的标准物质，用效价单位(μg)计，以国际标准品进行标定；对照品除另有规定，均按干燥品（无水物质）进行计算后使用。

计量：精密标定（滴定液）-―XXX滴定液（YYY mol/L）‖；不需精密标定-―YYY mol/L XXX溶液‖；(1→10)指溶质1.0g(s)或1.0ml(l)加溶剂成10ml的溶液。液体混合物如氯仿-甲醇(8:2)。

精密度：精密称定-称取重量应准确至所取重量的1/1000；称定-准确至1/100；精密量取和量取-容器合乎规定；约-取用量不得超过规定量的±10%；恒重-两次称量差不超过0.3mg。

试药、试液、指示剂：试验用水-另有规定外，均指纯化水；检察酸碱度用水-新沸并放冷至室温的水；酸碱性试验指示剂-未标明时，石蕊试纸。 正文

按中文药品名称笔画顺序排序。

品名（中文名、汉语拼音与英文名）、有机药物的结构式、分子式与分子量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。 附录

包括制剂通则、通用检测方法、指导原则。无法律效力。

十八类（每一类项下含有一项或多项内容）：制剂通则、一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、理化常数、有关滴定法和测定法、一般杂质检查法、特殊检查项目与方法、制剂检查法、抗生素微生物检定法和检查法、升压素生物测定法等检定法、放射性药物检定法、生物检定统计法、试药与滴定液等、制药用水、灭菌法、原子量表和指导原则。 索引

中文索引：按汉语拼音顺序排列；

英文索引：按英文名称，以英文字母顺序排列。

药品检验的基本程序

取样（科学、真实、代表）→检验（依据质量标准）→记录（真实、完整、简明、具体）→报告（结论明确） 第二章 药物的鉴别实验 药物的鉴别试验

根据药物的分子结构、理化性质，采用化学、物理化学、生物学方法判断药物的真伪。只证实贮藏在有标签容器中的药物是否为所标示的药物，而不是对未知物进行定性分析。 鉴别试验的项目

性状(Description) 外观、溶解度、物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数等） 一般鉴别试验：

依据某一类药物的化学结构或理化性质的特征，通过化学反应来鉴别药物的真伪。只能证实是某一类药物，而不能证实是哪一种药物。对无机药物是根据其组成的阴离子和阳离子的特殊反应，对有机药物则大都采用典型的官能团反应。

专属鉴别试验(Specific identification test)

证实某一种药物，根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应，鉴别药物的真伪。

鉴别方法（了解） 要求专属性强、再现性好、灵敏度高、操作简便、快速等。有化学法、光谱法、色谱法和生物学法。

化学鉴别法：显色反应、沉淀生成反应、荧光反应、气体生成反应、使试剂褪色的鉴别法、测定生成物的熔点 光谱鉴别法：紫外光谱法、红外光谱法、近红外光谱法、原子吸收法、核磁共振法

紫外光谱法的常用方法： （1）测定最大吸收波长，或同时测定最小吸收波长；（2）规定一定浓度的供试液的最大吸收波长处的吸光度；（3）规定吸收波长和吸收系数法；（4）规定吸收波长和吸收度比值法；（5）经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特征。 X射线粉末衍射法

色谱鉴别法：薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法 生物学法：微生物或动物实验鉴别的方法。 提高检测灵敏度的方法： 加入互不相溶的溶剂提取浓集；

改进检测方法（如：观察沉淀→观察比浊）。 第三章 药物的杂质检查 杂质：影响药物纯度的物质

控制杂质原因：由于药物中的杂质无治疗作用，或者影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人们的健康，因此，必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据。如果药物中所含的杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。

杂质的种类

来源分：一般杂质-多种药物中普遍存在；特殊杂质-特定药物在生产、贮存过程中引入的杂质。 毒性分：有毒杂质；信号杂质-无毒，含量多少可以反映药物的纯度。 理化性质分：有机杂质；无机杂质；残留溶剂

杂质限度的设定：

Maximum Daily Dose <2g/day >2g/day

Reporting Thresholds 0.05 0.03

Identification Thresholds

Quantification Thresholds

杂质的限量

杂质限量(%)=（杂质最大允许量／供试品量）*100% 对杂质限量的控制方法：限量检查法(limit test)；对杂质进行定量测定

0.10% or 1.0 mg 0.15% or 1.0 mg per day intake

per day intake

含量限量L(%)=（标准溶液的浓度C * 标准溶液的体积V/供试品量S）*100% 一般杂质的检查 注意操作的平行性。 氯化物的检查

Cl- + Ag+ →AgCl↓(白色)

原理：药物中的微量氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判定供试品中的氯化物是否符合限量规定。

方法：样品溶解/标准氯化钠溶液(10μg Cl/ml)，50mL纳氏比色管，+稀HNO310mL +水至40mL +AgNO3试液1.0mL +水至50mL ,暗处放置5min，比较。（氯化物浓度以50mL中含50～80μg的 Cl为宜。）

去除颜色干扰：内消色法（倍量法）；外消色法：如KMnO4中氧化物的检查，可先和乙醇适量还原后再依法检查。 注意事项：（1）比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察（2）平行操作原则（3）若供试品有颜色，需经处理后方可检查。 重金属检查法

以铅的限量表示重金属限度。

第一法：硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 CH3CSNH2 + H2O→CH3CONH2 + H2S Pb2+ + H2S (pH3.5)→PbS↓ + 2H+

原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判定供试品中重金属是否符合限量规定。

方法：样品按规定法制成供试液25mL/标准铅溶液(10μg Pb/ml)+醋酸盐缓冲液(pH3.5)2mL，加水至25mL， 25mL纳氏比色管，+硫代乙酰胺试液2mL，摇匀，放置，比较。

注意事项：供试品若有色，在加硫代乙酰胺试液前在对照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与供试品溶液管的颜色一致，然后再加硫代乙酰胺试液比色。

第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法 适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物

第三法：硫化钠法 适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。 第四法：微孔滤膜法 适用于重金属限量低 （含重金属杂质2～5μg）的药物。 砷盐检查法——古蔡氏法：

原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量的砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。

标准砷斑的制备 : 精密标准砷溶液(1μgAs/mL)2mL，置锥形瓶中，+盐酸5mL与水21mL，+碘化钾试液5mL、酸性氯化亚锡试液5滴，室温放置10min，+锌粒2g，立即安装导气管，将锥形瓶置25～40℃水浴中，反应45min，取出溴化汞试纸，即得。

样品砷斑的制备: 如标准的制备，按各品种项下规定方法制成供试品溶液。 五价砷也能被锌还原，但速度较慢，故加入KI和氯化亚锡将其还原成三价砷； KI和氯化亚锡还能抑制锑化氢的生成，锑化氢也能与溴化汞试纸作用生成锑斑；

硫化氢能与溴化汞作用生成硫化汞的色斑，导气管中用醋酸铅棉花吸收硫化氢，又使砷化氢以适宜的速度通过。 注意事项：供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐等在酸性溶液中生成HS2或SO2，应先加硝酸使氧化成硫酸盐；供试品为铁盐，消耗还原剂，先加酸性氯化亚锡试液使高铁离子还原为低铁离子；环状结构的有机药物要先进行有机破坏（碱和酸）；含锑药物，锑化氢干扰砷盐的检出（SbH3 + HgBr2→SbH2(HgBr) + HBr），改用白田道夫(Betterdorff)法 干燥失重测定法

主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重-两次称量差不超过0.3mg。 常压恒温干燥法：除另有规定外，在105℃干燥至恒重，

干燥失重=（称量瓶与加入样品重-恒重后称量瓶与样品重）/样品重*100% 减压干燥法与恒温减压干燥法：适用于熔点低或受热分解的供试品。

干燥剂干燥法：适用于受热分解或易升华的供试品。常用干燥剂：硅胶、硫酸、和五氧化二磷等。

热分析法：在程序控制温度下测量物质的理化性质与温度关系的一类技术。热重分析、差热分析、差示扫描热分析。 差热分析(DTA)：是在程序控制温度下，测量试样与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）间的温度差与温度△T关系的一种技术。

有机溶剂残留检查方式：《中国药典》规定残留溶剂的检查方法为GC，可采用填充柱，也可采用毛细管柱，检测器通常使用火焰离子化检测器（FID），对含卤素元素的残留溶剂如三氯甲烷等，采用ECD检测器，易得到高的灵敏度。采用FID时需加尾吹气，因为毛细管柱的柱内载气流量太低，不能满足检测器的最佳操作条件，所以使用毛细管柱时要采用辅助气，即在毛细管柱后增加一路载气直接进入检测器，就可保证检测器在高灵敏度状态下工作，尾吹气的另一个重要作用是消除检测器死体积的柱外效应。内标法测定时，对照品连续进样5次，待测物与内标物峰面积比的RSD应不大于5%；外标法测定，得待测物峰面积RSD应不大于10%。通常对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。毛细管柱顶空进样等温法（第一法）：适用于被检查的有机溶剂数量不多，并且极性差异较小的情况。顶空平衡时间一般30～45min。毛细管柱顶空进样程序升温法（第二法）：适用于被检查的有机溶剂数量较多，且极性差异较大。 薄层色谱法

对检测方法进行系统适用性试验：使检测灵敏度、比移值、分离效能符合规定。

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