药物化学构效关系(第二版 尤启冬 主编)(4)

主要药物的 构效关系 应用

【14】吩噻嗪构效关系：

① 吩噻嗪环上取代 ，2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH ；2位含硫取代基主要用于止吐

② 烷基侧链的改变：母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延

长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-,

-CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

【15】抗抑郁药作用机制

丙咪嗪吸收、代谢：

口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明，丙咪嗪起效较慢；

地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。 盐酸丙咪嗪作用本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿

氟西汀作用与机制

抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情

绪。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 ；用于抗抑郁，选择性强

【16】巴比妥类药物临床主要用途：

1）镇静：催眠量的1/5-1/3，解除焦虑、烦躁不安等症状。

2）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。

3）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。

4）麻醉前给药以镇静。

5）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。

缺点：

1）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。

2）少数病人过敏，产生皮疹。

3）长期使用有成瘾性和耐受性。

4）过量使用或快速静注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致 死亡。

作用机制：GABA为一重要的抑制性神经递质，当其与受体结合时，使受体的氯离子通道打开，氯离子内流，形成神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。巴比妥类药物可与GABA受体结合，促进氯离子内流，产生镇静催眠作用。

【17】巴比妥类药物的构效关系

影响作用强弱和起效快慢的因素：与其理化性质有关● 解离常数 PKa

● 脂水分配系数 lgP

（2）作用时间维持的长短：体内代谢过程

巴比妥酸无镇静催眠作用

– 当5位的两个氢被取代后才呈现活性

5位基团取代 成不同的巴比妥类药物

– 作用强弱和快慢----药物的理化性质

– 作用时间长短----药物的体内代谢速度

（2）C5烃基碳原子总数在4～8之间活性好，过多无效甚至致惊厥。

（3） C5引入含孤立双键的基团，因烯键在体内易氧化而作用时间较短。

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