药物化学构效关系(第二版 尤启冬 主编)(3)

主要药物的 构效关系 应用

抑制细菌的生长和分裂

【8】H1受体拮抗剂构效

不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。

【9】H2受体拮抗剂

H2受体都有两个药效部位：具有碱性的芳环结构和平面极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点，平面基团可能与受体发生氢键键合相互作用。

【10】胆碱受体激动剂构效：

1氮原子可以是质子化得叔氮原子，季铵盐最佳；2氮原子上取代基烃基大小不能超过甲基；3,、氮原子与酯基的氧原子之间间隔2个碳原子的合适距离；4、a位被甲基取代，阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间。且N样作用大于M作用；5、b位有甲基取代，M作用大于N作用。6、酰基可以变成氨甲酰基，保留拟胆碱活性。 【11】局部麻醉药构效

亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。亲水部分一般为叔胺，烷基以3～4个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。

作用机制：局部麻醉药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接作用在神经细胞膜上的钠通道，使其关闭组织Na内流。

【12】吗啡性质：天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。

化学性质

吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮

原子呈碱性；

－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐

（2） 稳定性

a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。

b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响

pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;

吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。

为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。

吗啡构效关系：1、3位酚羟基被醚化酰化活性及成瘾兴均下降，酚羟基位必须基团；2、6位羟基被羟基化 酯化 氧化成酮或去除，活性成瘾性均增加；3、7 8位双键可被还原，活性及成瘾性均增加；17位N为阵痛活性的关键，可悲不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂；A D环是基本药效基团

【13】精神病药作用机制

药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。由于多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺受体，也必然损伤运动功能，导致了一些锥外副反应。

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