药物化学构效关系(第二版 尤启冬 主编)(2)

主要药物的 构效关系 应用

[4]拟肾上腺素药的构效关系 （P218）

1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；

2、多数β肾上腺素受体激动剂在氨基的β位具有羟基，此β羟基的存在，对活性有显著影响。

3、苯环3，4-二羟基的存在可显著增强α、β激动活性，但此类具儿茶酚结构的药物常常不能口服。

4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β受体的选择性越大，相对的对α受体的亲和力就越小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。

5、侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。

[5]β受体阻断剂的构效关系

1）基本空间结构（的相似性） β受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似

2）芳环部分 （见P227）芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。

3） 侧链部分 侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取

代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。

4）N取代基

●侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。

●氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基 > 异丙基 > 仲丁基,异丁基,仲戊基。

● 烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。 ●用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低

【6】磺胺类药物构效

（1）芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

（2）苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将使抑菌作用降低或消失。

（3）磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环取代时，抑菌作用均明显，双

取代化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失活性。

（4）如果4位氨基上的取代基在体内可分解为游离氨基，则仍有活性。

作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌正常生长，产生抑菌作用

【7】喹诺酮类构效关系

1A缓缓是狂进作用必须基本药物集团；2 、B环可以改变；3、1位N\上的取代基对抗菌活像贡献很大；4、2位引入取代基其活性减弱或消失；5、5位取代基以氨基取代活性最高；6、6位引入氟原子抗菌作用增强；7位可取带增强抗菌活性；8位取代以F为好。

作用机制：喹诺酮以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，与上述酶结合形成稳定复合物，

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