叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展

叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (2): 109 114 · 109 ·

叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展

赵 杰，曹胜利*，郑晓霖，赵 波

(首都师范大学化学系, 北京100048)

摘要: 叶酸受体在大多数人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞中的存在很少，甚至检测不到，这就使叶酸受

体介导的抗肿瘤药物可以靶向性地作用于叶酸受体呈阳性的肿瘤细胞，减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用，提高药物的选择性。本文对叶酸受体介导的抗肿瘤药物的作用机制进行综述，介绍近几年研究者设计并合成的叶酸-药物缀合物及其活性测试的结果。

关键词: 叶酸受体；叶酸-药物缀合物；抗肿瘤活性；靶向给药

中图分类号: R916 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2009) 02-0109-06

Folate receptor-mediated antitumor drugs

ZHAO Jie, CAO Sheng-li*, ZHENG Xiao-lin, ZHAO Bo

(Department of Chemistry, Capital Normal University, Beijing 100048, China)

Abstract: Folate receptor (FR) is over-expressed in a variety of human cancers and it is seldom expressed or found in normal tissues. Therefore, folate receptor-mediated antitumor drugs can be targeted specially to the FR-positive tumor cells. This strategy improves the selectivity of drugs which may destroy the normal tissues in traditional chemotherapeutics. This review provides the delivery mechanism of FR-mediated antitumor drugs and highlights the novel folate-drug conjugates and their activities.

Key words: folate receptor; folate-drug conjugate; antitumor activity; targeted-drug delivery

尽管癌症的治疗方法和抗癌药物的研究已经取得了瘤细胞上都过度表达, 而在正常的器官中很少表达, 甚至不表达[3]。例如, α-FR主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表粒单核细胞系中成熟的粒细胞[5]、达[4]; β-FR在胎盘、

被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达[6]; 而γ -FR主要在恶性白血病细胞过度表达[2]。

在叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上, 研究者主要注重两点: 一是与叶酸受体结合的亲和力 (binding affinity), 亲和力越大, 药物的选择性就越高。叶酸与叶酸受体有很高的亲和力 (Kd: 0.1～1 nmol·L 1), 而且当叶酸的γ -羧基与其他小分子偶联后, 它仍能保持与叶酸受体的高亲和性, 所以叶酸可以作为药物的有效载体[2]。研究者将抗肿瘤活性显著 的小分子药物与叶酸进行偶联, 设计并合成了一些叶酸-药物的缀合物。二是小分子药物与载体在细胞

很大进展，但癌症仍是严重威胁人类健康的主要疾病之一。抗癌药物的主要缺点在于抑制肿瘤细胞生长的同时，也严重抑制了正常细胞的增殖。研究者希望通过靶向给药（targeted-drug delivery）来达到药物选择性地作用于肿瘤细胞、减少对正常细胞毒性的目的

[1]

。近年来，叶酸受体（folate receptor，FR）作为抗

肿瘤药物的靶点受到了极大的关注，成为新型抗肿瘤药物研究的热点之一。

叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白, 它含有3种亚型: α-FR、β-FR和γ -FR。叶酸受体之所以适合于 作为抗肿瘤药物的靶点, 是因为其在大部分人体肿

收稿日期: 2008-10-10.

基金项目: 北京市自然科学基金资助项目(7042006); 北京市教委科

技发展计划资助项目(KM200710028008).

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通讯作者 Tel: 86-10-68902974, Fax: 86-10-68902493,

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