免疫学基础(6)

3.补体调节成分多以其功能进行命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等；

4.补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面加小写英文字母表示，如小片段C3a、大片段C3b等；

5.具有酶活性成分或复合物在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb等； 6.灭活的补体片段在其符号前面加英文字母i表示，如iC3b等。 （二）补体组分的理化性质

补体的大多数组分都是糖蛋白，且多属于β球蛋白；C1q、C8等为γ球蛋白，C1s、C9为α球蛋白。正常血清中各组成分的含量相差较大，C3含量最多，C2最低。各种属动物间血中补体含量不同，豚鼠血清中含丰富的补体，故实验室多采用豚鼠血作为补体来源。补体性质不稳定，易受各种理化因素影响，例如加热56℃30min即被灭活。另外紫外线照射、机械振荡或某些添加剂等理化因素均可能破坏补体。所以补体活性检测标本应尽快地进行测定，以免补体失活。

(三）补体成分的分子结构

1．C1 是由C1q、C1r、C1s三个糖蛋白亚单位组成，有Ca2+存在时形成巨分子复合体，病理状态下可有单体形式存在。C1q是补体成分中最大的分子，分子量为410kD，化学组成为胶原蛋白，由18条多肽链组成，肽链间借二硫键相连接，多肽链的末端呈球形，每3条不同的多肽链（α，β，γ）组合在一起形成6个亚单位，可与6个IgG分子结合，其结合部位在球状的头部。C1r是一种β球蛋白，正常时以无活性的酶原样形式存在，有二条相同的非共价键连接的多肽链，C1r常与C1s紧密相联在一起，同时C1r还是C1q和C1s的联桥。C1s是一种α2球蛋白，单链，可被C1r激活，C1s具有酶样活性，在Mg2+存在时激活C4和C2。

2．C4 是一种β球蛋白，由3条多肽链组成（α，β，γ），分子量分别是95kD、78kD和33kD。C1s可将3条链中最大的α链裂解，释放出一较小的多肽C4a，余下的大部分结合在靶细胞上，进行补体的下一步活化程序。

3．C2 是一种β球蛋白，单链，是血清中含量最少的补体成分。激活的C2极不稳定，易衰变，形成补体系统中的一种自身调节机制，以控制补体的激活过程。

4．C3 是一种β球蛋白，由α和β两条多肽链组成，分子量分别是110kD和75kD。α链有998个氨基酸残基，β链有669个氨基酸残基；两链间以氢键、疏水键及二硫键相连，相互平行。α链参与C3活化，链的第77位精氨酸和78位丝氨酸之间的肽键是C3裂解酶的作用部位。C3裂解后产生小片段C3a和大片段C3b；C3b受H因子、I因子和CR1的协同作用降解为无活性的iC3b；iC3b可以被水解为C3c和C3dg，C3dg还可被进一步降解成C3d和C3g。C3呈多样性，有30多种异构型。完整的C3分子含糖约2.2％，主要是甘露糖和岩藻糖。C3在血清中含量甚高。C3是补体系统中起关键作用的一种成分，所有的补体激活途径均需C3的参与。

5．C5 是一种β球蛋白，由2条多肽链组成，与C3相似。α链被裂解后游离出一小分子具有特殊生物活性的C3a，其余大部分片段C5b参与后续的补体活化。

第二节 补体系统的生物活性

补体是机体重要的免疫效应系统之一.补体系统活化可以溶解细胞，在活化过程中产生的中间复合物及某些片段具有多种多样的生物活性；所以补体系统结机体的作用是多方面的，既可参与机体的防御效应和自身稳定,亦可引起免疫损伤。

（一）溶细胞作用

不论何种途径活化，补体系统都能对其粘附的细胞产生溶解作用。在经典活化途径中，抗体的作用只是特异性地定位靶细胞和活化补体，而靶细胞的溶解则是补体系统的作用结果。对不同种类的靶细胞，补体的溶解效果亦不相同；例如革兰阴性杆菌、支原体、异体红细胞和血小板对补体很敏感；革兰阳性菌对补体

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不敏感。补体的溶细胞反应不仅可以抗菌，也可抵抗其它微生物及寄生虫的感染。病毒在与相应的抗体结合后，补体的参与可显著增强抗体结病毒的灭活作用，其机制可能是直接溶解有包膜的病毒，防止病毒对易感细胞的吸附和穿入，或干扰病毒在细胞内的增殖。补体缺陷的病人，机体易受病原微生物的侵害。另一方面，补体也常常引起病理性反应，例如异型输血时的溶血反应，自身免疫病时的细胞损伤等都可由补体系统引起。

（二）免疫复合物清除作用

补体在活化过程中生成的中间产物，例如C3b和C4b等，对抗原抗体复合物有很强的亲和力，可共价结合到免疫复合物上，然后通过补体的其他效应对免疫复合物产生抑制或清除作用。

1．吞噬调理作用 人及哺乳类动物的单核－巨噬细胞和中性粒细胞表面都在C3b和C4b受体，能与带有补体成分的免疫复合物相结合，将两者连接起来，促进吞噬细胞对免疫复合物的吞噬作用。在这种意义上，补体也可称为非特异性调理素。补体成分C3b、C4b、iC3b均有调理作用，这种调理作用在机体的抗感染过程中具有重要意义。

2.免疫粘附作用 带有补体成分的免疫复合物还可通过C3b受体结合到红细胞和血小板的表面（免疫粘附作用）。被粘附的免疫复合物在肝中得到处理，或者通过吞噬作用促进其清除。

3.免疫复合物抑制作用 C3和C4对免疫复合物的共价结合可导致如下结果：①阻碍免疫复合物相互结合形成大的网格而易于在组织中沉积；②阻止免疫复合物激活补体而诱发一系列的病理损伤；③可破坏免疫复合物的空间结构而使其溶解。上述作用对免疫复合物病有抑制效果，在补体活性降低或补体缺乏时，易发生免疫复合物病或使病情加重。

（三）炎症介质作用

补体是机体重要的炎症介质之一，可通过许多途径引起不同的炎症。

1．过敏毒素作用C5a和C3a可以作用到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜上，使细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯及前列腺素等活性介质，引起类似过敏反应的病理变化，所以将C5a和C3a称为过敏毒素；现已发现C4a亦有较弱的过敏毒素作用。这类作用可被抗组胺药物封闭。

2．趋化作用C4a、C5a、C3a和C5b67是中性粒细胞和单核－巨噬细胞的趋化因子（chemotaxin），可使这些吞噬细胞向炎症部位聚集，加强对病原体的吞噬和消除，同时引起炎症反应。

3．激肽样作用 C2a、C4a等具有激肽样活性，能增强血管的通透性，引起炎性充血。

第三节 补体系统的活化与调控

补体系统的各组分在体液中通常以非活性状态、类似酶原的形式存在，当受到一定因素激活，才表现出生物活性。补体的激活途径有三种:由抗原抗体复合物结合C1q启动激活的途径为经典途径；由MBL结合至细菌启动激活的途径，为MBL途径；由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径称为旁路途径（替代途径）。

（一）经典途径

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经典途径是以结合抗原后的IgG或IgM类抗体为主要激活剂，补体C1～C9共11种成分全部参与的激活途径。现发现除抗原抗体复合物外，还有许多因子可激活此途径，如非特异性凝集的Ig、细菌脂多糖、一些RNA肿瘤病毒、双链DNA、胰蛋白酶、纤溶酶、尿酸盐结晶、C-反应蛋白等。经典活化途径可人为地分成识别、活化和膜攻击3个阶段。

1．识别阶段 在抗体结合抗原形成复合物后，与C1q结合。IgG1、IgG2、IgG3的补体结合位点在CH2区内，而IgM补体结合位点在CH3区内，IgG4、IgA、IgD和IgE不能结合补体。研究发现C1q分子必须同时与两个以上的活化位点相结合才能被激活。具有2个以上紧密相邻的IgG分子，IgM只需1分子即可，故单分子IgM比IgG激活补体的能力大得多，在补体介导的抗体溶细胞反应中，同量的IgM比IgG更有效。C1q的球形结构与抗体结合后，导致其构象变化，暴露了C1r的蛋白水解酶活性部位，使其催化C1s由酶原转变为C4/C2转化酶继之进入下一步的连续反应。

2.活化阶段 此阶段主要形成2种重要的转化酶：C3转化酶C4b3b和C5转化酶C4b2b3b。C4和C2均为C1酯酶的天然底物，C1使C4裂解成C4b和游离的C4a两个片段。C4bα链断端上暴露的硫酯键高度不稳定，可与细胞表面的蛋白质或糖形成共价酰胺键或酯键，在Mg2+存在时C1和C4b一起将C2裂解成大片段C2b和游离的小片段C2a。C2b和C4b结合可形成C4b2b（C3转化酶），将C3裂解成大片段C3b和游离的小片段C3a。继而C3b结合至C4b2b附着的邻近细胞膜上，形成C4b2b3b三分子复合物，即C5转化酶。

C1的活性和作用 活性C1的形成

2IgG，IgM，C1 → C1 活化第一步：

C4 -- C1 → C4a + C4b C2 -- C1 → C2a + C2b C3转化酶的形成和作用

C4b+C2b → C4b2b = C3转化酶 活化第二步：

C3 -- C4b2b → C3a + C3b C3b + 靶细胞= C3b-靶细胞 调理靶细胞被吞噬：补体作用2

C4b2b + C3b → C4b2b3b = C5转化酶 C5 -- C4b2b3b → C5a + C5b

C5a，C3a，C4a为炎症因子：补体作用3

3．膜攻击阶段 此期形成膜攻击复合物（MAC）使靶细胞溶解。C5转化酶将C5裂解为C5b和游离的小分子C5a，C5b与细胞膜结合，继而结合C6和C7形成C5b67三分子复合物，C5b67吸附C8，C8是C9的吸附部位，可以与1～18个C9分子结合，并催化C9，使之聚合成内壁亲水的管状跨膜通道，使胞内物质释放出来，水进入细胞，细胞破裂。

补体活化的经典途径 1．旁路C3转化酶的形成

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在生理条件下，血中的C3可受蛋白酶的作用水解少量的C3b，C3b可与邻近的细胞膜结合。如结合的物质是细胞壁上的脂多糖，则C3b的半衰期延长，足以使其与B因子结合形成C3bB复合物。B因子为C3激活剂前体（C3PA），与结合在膜上的C3b构成C3PA复合物后，使其对D因子的作用更为敏感。D因子为C3PA转化酶原，炎症时增多，在Mg2+存在时转化为活性形式，能使C3bB中的B因子裂解出无活性的小碎片Ba，剩余的C3bBb即旁路C3转化酶。C3bBb与正常血清中活化的P因子（P）结合成C3bBbP，而使其趋于稳定，减慢衰变。生理条件下C3bBb和C3bBbP使补体系统处于准激活状态，对补体的全面激活具有重要意义。

2．激活

替代途径的激活物如细菌脂多糖或酵母脂多糖出现时,为C3b和C3bBb提供了可结合的表面，并保护它们不受I因子和H因子的迅速灭活，这时C3激活即由准备状态进入激活状态。C3bBb裂解C3产生C3a和C3b，C3b可与上述的C3bBb，C3bBbP形成多分子的复合物，C3bnBb或C3bnBbP，此即C5转化酶，其作用类似经典途径中的C4b2b3b，可使C5裂解为C5a和C5b，至此以后的补体激活过程与经典途径相同 。

3．C3正反馈循环

补体活化过程中形成的C3转化酶不断使C3裂解，生成大量的C3b；新产生的C3b又可与B因子结合，扩大进一步的活化，构成了一个正反馈的循环圈，放大了补体的激活作用。不论是经典途径，还是替代途径，只要有C3活化，就可以进入C3正反馈循环，产生放大效应。

（三）补体激活的MBL（凝集素）途径（P78） 病原微生物感染 诱导中性粒细胞产生IL-1、IL-6、TNF 急性期反应 肝脏产生MBL等急性期蛋白 MBL与细菌甘露糖残基结合 激活MASP（MBL) 水解C4和C2(类似活化的C1q的功能） 形成C3转化酶。

三、补体活化的调控

经典途径和凝集素途径（I、CR1、MCP、DAF、C1INH、C4bp） 旁路途径 （I、H、CR1、MCP、DAF、P） 末端通路 （HRF、CD59、S蛋白、P40/40）

I因子：I因子又称C3b灭活因子（C3b inactivator, C3b INA）能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C42及C3bBb失去与C3b结合形成C5转化酶的机会。

当遗传性I因子缺陷时，C3b不被灭活而在血中持续存在，可对旁路途径呈正反馈作用，陆续使C3裂解并产生出更多的C3b。因此血中C3及B因子的含量因消耗而降低。当发生细菌性感染时，因补体系统主要成分C3和B因子严重缺乏，削弱了抗感染作用，可因条件致病菌惹发严重的甚至致命性后果。

CI抑制物：CI抑制物（CIINH）可与CI不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，即不再形成C42（C3转化酶），从而阻断或削弱后续补体成分的反应。遗传性CIINH缺陷的患者，可发生多以面部为中心的皮下血管性水肿，并常以消化道或呼吸道粘膜的局限性血管性水肿为特征。其发生机制是CI未被抑制，与C4、C2作用后产生的C2a(旧称C2b的小片段)为补体激肽，或增强血管通透性，因而发生血管性肿。

促衰变因子（DAF）是C端伸入细胞膜内的糖蛋白分子。DAF的作用是阻断来自

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两个途径的C3转化酶的装配，通过补体受体1（CR1）和H因子的共同作用，使C2b和Bb分别从C4b2b和C3bBb两种转化酶上解离下来，失去C3转化酶的活性。

C4结合蛋白：C4结合蛋白（ C4bp）能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C42（C3转化酶）的形成。

H因子：H因子虽能灭活C3b,但不能使C3bBb中的C3b灭活。H因子不仅能促进I因子灭活C3b的速度，更能竞争性地抑制B因子与C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中致换出来，从而加速C3bBb的灭活。由此可见，I因子和H因子在旁路途径中，确实起到重要的调节作用。

S蛋白：S蛋白能干扰C5b67与细胞膜的结合。C5b67虽能与C8、C9结合，但它若不结合到细胞膜（包括靶细胞的邻近的其他细胞）上，就不会使细胞裂解。

C8结合蛋白：C8结合蛋白(C8bp)又称为同源性限制因子（HRF）。C56与C7结合形成C567即可插入细胞膜的磷脂双层结构之中，但两者结合之前，可在体液中自由流动。因此，C567结合的细胞膜不限于引起补体激活的异物细胞表面，也有机会结合在自身的细胞上，再与后续成分形成C5～9大分子复合物，会使细胞膜穿孔受损。这样会使补体激活部位邻近的自身细胞也被殃及。C8bp可阻止C5678中的C8与C9的结合，从而避危及自身细胞膜的损伤作用。C8分子与C8bp之间的结合有种属特异性，即C5678中的C8与同种C8bp反应；但与异性种动物的C8不反应，所以又称为HRF（同源限制因子）。据称C8bp也能抑制NK细胞和Tc细胞的杀伤作用，值得注意。 三种补体激活方式的比较 比较项目 经典途径 凝集素途替代途径 径 激活物 抗原抗体细菌或病细菌脂多糖（LPS）、肽（IgM、IgG1、2、毒表明含有甘聚糖、酵母多糖、凝聚的3）复合物（免疫露糖的蛋白 IgG4和IgA 复合物） 参与成分 C1～C9 C2～C9 C3、B因子、D因子、C5～C9 C3转化酶 C4b2b C4b2b C3bBb C5转化酶 调节蛋白 放大机制 生物学效应 C4b2b3b C1 INH、C4bp、I因子、MCP、DAF C4b2b3b C3bnBb H因子、I因子、MCP、 DAF、CR 1、HRF、 P因子（正调节）、C3b正反馈调节 溶解靶细胞 溶解靶细溶解靶细胞 在特异性免胞 参与非特异性免疫，在疫的效应阶段发非特异性感染早期发挥作用。 挥抗菌、抗病毒、免疫，在感染溶细胞、免疫黏附早期发挥作和调理促吞噬、及用。对单核细 25

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