生长素的发现及研究进展(2)

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轻使血中ghrelin水平升高[19]。长期使用ghrelin使体重增加，不仅使饮食摄入增多，而且摄入高脂饮食[20]并促进脂化作用[21]。Ghrelin还抑制溶脂，减少脂肪细胞凋亡，降低能量消耗和交感神经活动等[2224]。这些作用的分子和细胞学机制有很多还不清楚，神经系统、神经内分泌系统的参与也有很多疑问，这些都是进一步研究的重点。 3.3 Ghrelin对代谢活动的影响 由胃壁中发现ghrelin这一特点及多数胃肠肽对代谢的调节作用，同时由于其刺激生长激素释放的直接垂体作用微弱，而且生长激素的释放脉冲仅和生长激素释放激素(GHRH)及生长激素释放抑制激素(SRIF)有关系，研究人员开始注意到ghrelin对代谢的调节作用。实验证明ghrelin可以激活下丘脑中代谢相关神经元的活动[17,25]，从而刺激摄食控制中心，进一步促进食物的摄取。Ghrelin也被发现可调节脂肪的代谢平衡[26]。Ghrelin可使前脂肪细胞增殖并向脂肪细胞分化，同时抑制脂肪细胞的凋亡，使脂肪细胞数量增加，由此导致肥胖。在白色脂肪组织，ghrelin可促进葡萄糖和三酰甘油摄取，增加脂肪形成，抑制脂肪分解。而在棕色脂肪组织，ghrelin可减少解耦联蛋白的表达，从而减少能量消耗，这种作用是剂量依赖性的；在啮齿类动物，ghrelin可诱导能量正平衡，并引起肥胖[26]。

Ghrelin对葡萄糖代谢的调节作用是通过对中枢神经葡萄糖敏感细胞的敏感度、胰岛素分泌及肝糖元使用的改变而完成。近期实验结果表明ghrelin可抑制葡萄糖敏感神经元的活动[27]。离体和在体实验均证实在多数情况下，ghrelin可通过直接作用于胰岛或通过远端效

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应作用于β细胞信号系统而抑制胰岛素分泌，此作用机制目前还不清楚[28]。新近发现胰岛内存在一种新的产生ghrelin的细胞类型，被命名为ε细胞。该细胞表达于胎儿、新生儿和成人胰岛内的散在细胞群中，少数分布于胰腺外分泌组织、导管和胰腺神经节等处。最近对大鼠胰岛的研究发现胰岛β细胞的分化需要转录因子NKX2.2和PAX4，如果缺少这个因素，β细胞分化就会受到影响，从而被分泌ghrelin的ε细胞所取代[29]，推测产生胰岛素的细胞和ghrelin的细胞可能有共同的祖细胞，并且两者互相影响。在ghrelin敲除小鼠糖耐量检测显示糖反应性降低而胰岛素反应性增加，提示ghrelin的拮抗有可能成为糖尿病治疗的手段之一。而另有研究发现，ghrelin促进胰岛素的分泌，这可能是由于实验设计与动物种属不同所引起[30]。 对健康志愿者的研究发现，短期注射ghrelin能使胰岛素水平降低，血糖水平升高。而且血浆ghrelin水平与空腹胰岛素水平呈负相关而与胰岛素敏感性呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关。而且ghrelin不仅受胰岛素水平影响，也与胰岛素敏感性相关。在胰岛素敏感度很低的小鼠中，ghrelin不能抑制胰岛素的释放，而在胰岛素敏感度高的小鼠则显著抑制胰岛素释放，提示ghrelin对胰岛素释放的调节与胰岛素敏感度有关，可能是ghrelin抑制胰岛素增敏激素、脂联素的合成[31]。

在一些离体实验证实ghrelin可经PI3激酶/Akt通路和活性氧簇抑制高糖引起的内皮细胞的凋亡，而急性给与ghrelin可经PI3激酶依赖的信号途径刺激血管内皮细胞NO的产生，与胰岛素共有此信号通

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路。同时ghrelin和去酰化ghrelin使胰腺β细胞和胰岛细胞增殖而抑制其凋亡[28]。因此，可以认为，血浆低水平的ghrelin与胰岛素分泌、胰岛素抵抗、血糖水平升高及2型糖尿病相关。Ghrelin和糖尿病及血糖调节的作用尚需更多的研究来阐明。

3.4 Ghrelin对胃肠功能的影响 Ghrelin可通过外周和中枢途径参与对胃肠生理活动的调节，如促进胃酸分泌、调节胃肠运动、保护消化道黏膜免受乙醇和应激引起的损伤等。研究发现，ghrelin通过作用于中枢神经系统而调节胃酸分泌，给予小鼠脑室内注射ghrelin，引起小鼠剂量依赖性的胃酸分泌，迷走神经切断或给予阿托品后，能阻断ghrelin引起的胃酸分泌增多。这提示ghrelin可能通过刺激迷走神经参与胃酸分泌的中枢性调节，脑室给予ghrelin可能通过中枢途径抑制胃酸分泌[32]。Ghrelin可引起有意识大鼠或小鼠胃收缩增强，胃排空、肠蠕动频率加快并呈剂量依赖性。这可能是ghrelin与下丘脑弓状核的GHSR1a结合后刺激NPY/AgRP神经元合成神经肽Y(NPY)和agouti基因相关蛋白(AgRP)，从而发挥加强胃动力、促进食欲、增加体重等生物学效应[33]。此外，也可能是ghrelin与胃肠上的促胃动素(Motilin)受体相结合，间接引起与Motilin刺激胃排空相似的胃肠反应。

ghrelin是重要的胃肠黏膜保护因子，可保护胃黏膜免受酒精和应激等的损伤。研究表明ghrelin对胃肠道的保护性作用可能受到迷走神经、感觉神经以及以一氧化氮合酶——一氧化氮系统和环氧合酶前列腺素系统介导的充血反应等的共同调节[6]。

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3.5 Ghrelin对心血管功能的影响 在心血管系统中，ghrelin通过特定的受体，发挥介导舒张血管，调节血管活性；增强心肌收缩力，改善心脏功能，保护心血管系统正常的结构和功能的生物学活性。 目前ghrelin对心血管系统的作用机制仍不很清楚，研究结果主要归结为生长激素依赖和非生长激素依赖的机制。此外，根据作用途径，又可分为中枢性和外周性机制。生长激素依赖性机制中ghrelin在生长激素介导下，提高细胞内钙离子浓度，增强心肌收缩力；ghrelin的血管舒张活性可能是通过IGF1(胰岛素样生长因子1)促进内皮细胞NO合成而介导的。非依赖性机制中，研究发现ghrelin能够直接刺激内皮细胞NO合成，进而改善内皮功能，舒张血管[3435]。在缺血再灌注的GH缺乏小鼠离体心脏试验中，ghrelin能够明显缩小心肌梗死的面积，此结果表明ghrelin有不依赖于生长激素的心肌保护作用。

在心脏和主动脉均有ghrelin及其受体的基因表达。此外，放射性标记的ghrelin显示可结合心脏和外周血管组织，而动脉粥样硬化患者ghrelin受体密度上调。越来越多的证据显示ghrelin具有直接的调节心血管作用。在人体试验中，静脉注射ghrelin可降低平均动脉压而不改变心率[36]，ghrelin亦增加心脏指数和每搏输出量。而在离体实验中，我们的研究发现，GHRP(GHRP1、GHRP2、GHRP6、hexarelin)可经非GH依赖的途径浓度依赖性(10-6～10-9mol/L)直接增强大鼠Langendorff灌流心脏的收缩而不改变心率[3738]，这些作用是经电压依赖的Ca2+通道激活Ca2+内流，触发细胞内钙释放，

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从而增加细胞内游离钙[37]实现的。对心肌的作用，ghrelin及其合成类同剂引起心肌收缩力增强，并有抗心力衰竭的作用[3940]。我们的研究证实ghrelin和hexarelin浓度依赖性地直接增强心肌细胞收缩性，并通过GHSR1a及PLC/PKC(protein kinase C，蛋白激酶C)途径抑制瞬时外向钾电流，而经GHSR1a/PKA(protein kinase A，蛋白激酶A)途径增强大鼠心肌细胞L型钙电流(待发表)。动物实验证实ghrelin可改善CHF大鼠的左室功能紊乱及抑制左室重构，并改善心脏恶液质，抑制心肌细胞的凋亡[31,39]。我们的研究亦证实GHRP明显改善压力负荷引起的CHF大鼠左室收缩和舒张功能失调和心室重构，明显降低CHF时血浆儿茶酚胺(catecholamine, CA)、肾素、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ANGⅡ)、醛固酮、内皮素Ⅰ和心房利钠肽的升高，抑制CHF大鼠心肌细胞的凋亡及提高GHSR mRNA的表达[38]。近期我们也发现hexarelin可通过GHSR和腺苷A2R受体抑制心肌成纤维细胞的增殖及胶原的合成[41]。而皮下注射ghrelin亦可通过抑制交感神经活性而改善心肌梗死早期左室功能失调及心肌重构[42]。以上数据均表明ghrelin及其类同剂具有治疗心衰或心梗的可能作用。而目前ghrelin对心肌、血管平滑肌及内皮细胞的作用需要进一步的研究阐明。

3.6 Ghrelin与肿瘤生长 Ghrelin和合成的类似物对人肺癌、前列腺癌、乳腺癌和癌细胞细胞株的增殖具有不同的影响。Ghrelin促进肝癌、垂体瘤细胞株和胰腺癌的增殖，抑制肾上腺皮质瘤细胞的凋亡[28]。而大量肿瘤组织和癌细胞株中均有ghrelin mRNA和GHSR的

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