中间体和原料药的指南

中间体和API的GMP技术规范 ANVISA RDC n. 249, 2005 指南

1. 范围

1.1 中间体和API的生产厂家应保留当局授权和卫生许可证，巴西卫生监督局应定期对生产厂家的活动进行检查。

1.2 本规范提供了指导和规程，为确保质量，生产厂家应保证设施、方法、工艺、系统和控制适合中间体和API的生产，允许其用于药品的生产。其包含适合于中间体和API的几种生产工艺的推荐，意味着化学合成、提取、发酵等的化学、物理和/或生物工艺将随着技术进步更新。

1.3 中间体和API的生产厂家应保证其产品为预期用途的产品，并符合已规定质量方针的鉴别、杂质和安全等的要求。

1.4 QA和QC的GMP方针和观念是相关联的，其强调对中间体和API生产和控制的根本的重要性。

1.5 生产厂家负责中间体和API的质量。

1.6 应有GMP实施的完整的证明，从工艺阶段开始，原料或中间体等能对最终产品质量产生重要的影响。

1.7 本规范适用于以下表格中突出步骤的生产工艺，但并不排除其他所述步骤特定控制的必要性。（表1）

2. 质量管理

质量管理是规定和实施“质量方针”管理功能的一个方面，或是对质量的全球意向和相对方向，是公司上层管理表示和正式授权的。 2.1 总则

2.1.1 质量应是公司全体员工的共同职责。

2.1.2 每个生产厂家应规定、记录、实施和坚持质量管理的有效体系，其涉及管理人员和适当的生产人员的积极参与。

2.1.3 质量管理体系应包含组织机构、程序、工艺和资源以及确保中间体和API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有质量相关的事务应制度化和文件化。

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2.1.4 质量部负责确保中间体和API符合要求的质量标准并能用于预期目的。 表1 化学合成 中间体或API起始物料的生产 动物来源的器官、液体或API起始物料引入反应过程 切片、混合和/或初始过程 最初提取 起始物料引入反应过程 起始物料引入生产工艺 分离和纯化 分离和纯化 物理过程和包装 物理过程和包装 中间体的生产 分离和纯化 物料过程和包装 中间体或API 组织的收集 植物中提取的中间体或API 用作中间体或API的草药提取物 由碎片或粉状草药组成的中间体或API 生物技术： 发酵/细胞培养 传统发酵工艺生产中间体或API 主细胞库和工作细胞库的建立 细胞库的建立 植物的收集和/或培养和收割 植物和切片的收集 植物和切片的收集 最初提取 起始物料引入生产工艺 进一步提取 物料过程和包装 碎化 物理过程和包装 工作细胞库的维护 细胞培养和/或发酵 分析和纯化 物理过程和包装 细胞库的维护 细胞引入发酵工艺 分离和纯化 物料过程和包装 从左至右提高GMP要求 2.1.5 质量部必须独立于生产部，其职能包括质量保证（QA）和质量控制（QC）。质量部可以由一个人或一个小组和部门组成，这取决于公司的结构和规模。 2.1.6 应授权专人负责中间体和API的放行。 2.1.7 所有质量相关的事务在执行时应记录。

2.1.8 任何违背已建立规程的偏差都应记录并给予解释，应对重要偏差展开调查并记录调查

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和结论。

2.1.9 在质量部未作出满意的评价之前，任何物料不得放行或使用，除非有合适的体系允许这么使用。但待售中间体和API没有例外。

2.1.10 应有程序规定每次发生质量偏差时通知质量部，包括相关措施。 2.2 职责 2.2.1 概述

2.2.1.1 生产部和质量部的主要岗位应由全职工作的员工担任。如有必要可以代理某些职能，但是责任不能代理。

2.2.1.2 根据有关规定，生产部、QC和质量部负责中间体和API的人员应是有资格的，经过一定教育、有经验和/或经过培训的。

2.2.1.3 生产部和质量部的负责人应共同执行如下质量活动： (a) 起草和审核规程和文件，包括文件更新； (b) 监督和控制生产环境； (c) 卫生； (d) 工艺验证；

(e) 培训，包括GMP规范的应用； (f) 供应商确认；

(g) 批准和监控合同供应商； (h) 产品和物料的存储条件标准； (i) 文件整理和归档以及记录； (j) 监督GMP的符合性；

(k) 检查和调查可能影响中间体和API质量的因素。 2.2.2 质量部职责

2.2.2.1 质量部应管理所有质量相关的事务。

2.2.2.2 质量部的主要责任不能代理，应书面定义和描述这些职责，应至少包括以下活动： (a) 放行或拒绝所有中间体和API；

(b) 建立一套放行或拒绝生产用原料、中间体、包装材料和标签材料的体系，并监督； (c) 在放行出厂前，审核每批产品的完整的批生产记录和批检验记录； (d) 确保质量偏差得到调查并采取了纠正措施；

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(e) 对于留样的保管、储存和文件相关活动；

(f) 批准所有影响中间体和API质量的规程、指标和指令； (g) 批准自检程序和确保自检的执行；

(h) 批准与生产部和QC相关的合同生产商的中间体和API技术指标； (i) 批准影响或可能潜在影响中间体和API质量的变更； (j) 批准验证主计划、方案和报告并保证必要验证的执行；

(k) 确保与质量相关的投诉和召回的记录和调查，及纠正措施的执行； (l) 确保使用有效的系统维护和校正设备；

(m) 确保稳定性研究的实施，稳定性数据能够支持中间体和API定义的有效期、存储条件和运输；

(n) 执行产品质量回顾；

(o) 评估生产区域的环境监测程序；

(p) 批准培训计划，确保初始培训和持续培训的进行； (q) 评估中间体和API产品召回的必要性； (r) 批准预防维保和校正计划，确保其正确实施。 2.2.3 QC职责

2.2.3.1 QC的主要责任不能代理，应书面定义和详细描述这些职责，至少包括以下活动： (a) 制定、更新和审核：

I – 原材料、中间体、API、工艺控制和包装材料的指标和分析方法 II – 取样规程

III – 生产区域的环境监测规程 IV – 标准品的评估和存储规程

(b) 批准或拒绝原材料、中间体、API和包装材料； (c) 为每批分析的物料提供COA； (d) 进行中间体和API的稳定性研究； (e) 参与中间体和API投诉和召回的调查；

(f) 确保试剂、物料、实验室仪器和设备的正确标识； (g) 验证分析方法；

(h) 根据规程，调查OOS结果； (i) 执行所有必要的分析；

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(j) 核实设施和设备的维保； (k) 确保实验室设备校验的执行； (l) 推动QC员工的初始和持续培训； (m) 执行环境监测分析。 2.2.4 生产部职责

2.2.4.1生产部职责应书面定义和详细描述，至少包括以下活动：

(a) 根据书面规程，参与中间体或API生产标准规程/主配方的起草和修订； (b) 根据书面规程，分发中间体和API的生产批指令； (c) 根据预先批准的指令生产API和中间体； (d) 检查所有批记录，确保已全部完成并签署；

(e) 确保报告和评估所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到调查并记录； (f) 确保设施和设备的清洁，必要时进行消毒并准确标识； (g) 确保进行必要的校正并保持记录； (h) 确保方案和验证报告得到审核和批准； (i) 建议工艺或设备的变更；

(j) 评估产品、工艺或设备的变更申请；

(k) 如有必要，确保设施和设备（新的或更换的）得到确认； (l) 确保设施和设备维保的执行并保持记录。

2.3 产品质量回顾

2.3.1 为了验证生产过程的一致性，应对中间体和API进行定期质量回顾。一般情况下，回顾应一年进行一次并记录，应至少包括以下内容： (a) 回顾关键过程控制和关键中间体或API的检测结果； (b) 回顾未能符合规定标准的批次；

(c) 回顾所有重大偏差或不合格(事件)以及相关的调查； (d) 回顾生产过程和已验证的分析方法中的变更； (e) 回顾稳定性检测的结果；

(f) 回顾所有与质量相关的退货、投诉和召回； (g) 回顾纠正措施的妥善性。

2.3.2 应评估回顾检查，纠正措施应执行、记录、跟踪并完成。

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