紫杉醇与肿瘤自噬调控途径的研究进展(2)

齐齐哈尔医学院学报2013年第34卷第15期JournalofQiqiharUniversityofMedicine，2013，Vol．34，No．15·2279·

在于哺乳动物细胞中，有两个功能不同的配合物，其中，只有

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哺乳动物雷帕霉素配合物1（mTOＲC1）是敏感雷帕霉素。PI3KCI－Akt，ＲAS－ＲAF－1－MEK1/2－EＲK1/2信号通路

肝脏激酶B1（LKB1）－AMP活化激活mTOＲC1。与此相反，

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的蛋白激酶（AMPK）途径，可以抑制mTOＲC1。此外，与ULK1（ATG1）和mAtg13竞争时，mTOＲC1负调控自噬，ULK1（ATG1）和mAtg13能被其上游PI3KCI－AKT－1途径正调控，这表明由PI3KCI－AKT－MTOＲC1参与的致癌作用，可

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激活的Akt抑制诱导自噬和能会导致抑制自噬。此外，

Ｒas可以激活mTOＲ刺激细胞增殖与抑制自噬。持续性ＲAS－ＲAF－MAPK可能是肿瘤的生存需要自噬。此外，BCＲ－ABL可以作为刺激转录mTOＲ的关键因素，通过PI3KCI－AKT－FOXO信号，在慢性髓细胞性白血病（CML），这意味着一个抑制的作用在自噬过程中。BCL－2和Bcl－XL可能扮演重要的角色，通过调控自噬信号通路。

2．肿瘤抑制自噬途径：肿瘤抑制途径包括各种调节者，如BECLIN－1和p53表现为模糊性调节自噬功能，作为抑癌蛋

BIF－1和白证据不充分。BECLIN－1可以配合Ambra－1，

UVＲAG通过诱导自噬激活脂质激酶VPS34，诱导自噬。但

它可以在自噬溶酶体降解途径中抑制肿瘤的功能。P53是，

激活NOXA和PUMA，它们在自噬中起着不同的作用，视其不同的亚细胞定位。核p53基因能促进自噬，通过激活DＲAM和sestrin1/2，而细胞质p53基因能抑制细胞自噬，激活Bax蛋白，和/或抑制Bcl－2蛋白/Bcl－XL表达。

胞浆FOXO1，叉头的O家族蛋白，是自噬的一种中介。

FOXO1游离出一个复合物sirtuin－2在压力条件下，

（SIＲT2），随后跟其乙酰化；FOXO1乙酰化状态是由组蛋白乙

SIＲT2酰基转移酶和HDAC平衡。而SIＲT1是位于细胞核内，

主要是在细胞质中，并且是胞浆FOXO1的主要脱乙酰基酶。然后，乙酰化FOXO1结合ATG7样的E1（ATG7在泛素样共轭系统（Ublc）中为自噬放大起着重要的作用。FOXO1－ATG7复合物影响细胞自噬过程，直到细胞死亡。具有调制细胞死亡作用的FOXO1与肿瘤抑制活动有关。

三、紫杉醇紫杉醇，原本孤立的树皮太平洋红豆杉树，是一种广泛使用的剂为治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌和头颈部癌。由于其显着的影响，紫杉醇为基础的联合疗法已被用于标准治疗非小细胞肺癌。由于紫杉醇在临床环境中，对正常细胞的毒性，可能会产生不可接受的水平，需要更多的实验需要去研究如何提

以及降低毒性。在此过程中，已经发现紫杉醇诱高其有效性，

导自噬。LC3－Ⅱ是自噬体的成分，在紫杉醇治疗的A549细胞系中已证明表达上升，暗示着它有一定的作用与自噬过程。Atg5和BECLIN－1对自噬体的形成是必需的，并且紫杉醇治疗A549细胞系可导致Atg5和BECLIN－1以剂量依赖的方式表达上升。BECLIN－1，结合PI3KCⅢ，在初始阶段可诱发自噬，暗示着BECLIN－1的积极作用，可抑制肿瘤形成。此外，已经发现紫杉醇治疗诱导细胞自噬，在人脑胶质瘤U87细胞系，人PC－3前列腺癌和结肠癌HT－29细胞系，转染了含有GFP－LC3的表达质粒，检测到GFP－LC3的点状形成。此外，在调节LC3B之前，紫杉醇可以增加p53的表达自噬。紫杉醇引起的自噬被证明与非依赖caspase介导的癌细胞死亡有至关重要的作用。

四、结束语

靶向自噬信号转导通路可能是一越来越多的证据表明，

个充满希望的途径治疗肿瘤。致癌基因/肿瘤抑制信号途径

PI3KCI/Akt/mTOＲ，BCＲ－ABL，牵连BECLIN－1复合物，

ＲAS/ＲAF/FOXO1信号和p53。MAPK，在自噬相关的癌症细胞死亡网络中可能发挥关键作用。

随着分子植物天然化合物活性的机制，他们有被广泛地

有些人得到了进一步的应用通用作候选抗肿瘤剂；重要的是，

过使用凋亡的临床前和临床的癌症疗法通路。尽管细胞凋亡

但它们间仍然和自噬表现出不同的形态特征和生理过程中，

存在一些错综复杂的相互关系。在某些情况下，细胞凋亡和自噬作用可以发挥协同效应，而其他时候，只有当细胞凋亡被抑制，才可引发细胞自噬的启动。此外，最近的研究已经指出，细胞凋亡和自噬可能是相互联系，甚至在癌中同时受同一触发物而调节。

由于自噬有复杂的两面性，稳定肿瘤细胞的存活与死亡，可能有助于癌症的治疗。在化疗-放疗引起自噬信号通路激

活的方面，抑制自噬可能提高抗癌药物的效果，增强抗肿瘤活性，增强放疗和/或抗癌药物的疗效。促进自噬可以导致自噬诱导癌细胞死亡，但需要高临界值引发凋亡。

参

考

文

献

［1］WaniMC，TaylorHL，WallME，etal．Plantantitumoragents．VI．

TheisolationandStructureoftaxol．anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia．JAmChemSoc1971：93（9）：2325－2327．［2］LiuJJ，LinM，YuJY，LiuB，BaoJKTargetingapoptoticand

autophagicpathwaysforcancertherapeutics．CancerLett，2011，300：105－114．［3］AmaravadiＲK，Lippincott－SchwartzJ，YinXM，WeissWA，Takebe

TimmerWetal．PrinciplesandcurrentstrategiesfortargetingN，

autophagyforcancertreatment．Clin．CancerＲes，2011，17：654－666．［4］WenX，LinZQ，LiuB，WeiYQCaspase－mediatedprogrammed

celldeathpathwaysaspotentialtherapeutictargetsincancer．CellProlif，2012，45：217－224．［5］EskelinenELThedualroleofautophagyincancer．Curr．Opin．

Pharmacol，2011，11：294－300．［6］MizushimaNMethodsformonitoringautophagy．Int．J．Biochem．

CellBiol，2004，36：2491－2502．［7］GalluzziL，AaronsonSA，AbramsJ，AlnemriES，AndrewsDW，

BaehreckeEHetal．Guidelinesfortheuseandinterpretationofassaysformonitoringcelldeathinhighereukaryotes．CellDeath

2009，16：1093－1107．Differ，

［8］KeppO，GalluzziL，LipinskiM，YuanJ，KroemerGCelldeath

2011，10：221－assaysfordrugdiscovery．Nat．Ｒev．DrugDiscov，

237．［9］KlionskyDJ，FabioCA，HagaiA，ＲobertTA，AbrahamAA，Khosrow

Aetal．Guidelinesfortheuseandinterpretationofassaysformonitoringautophagy．Autophagy，2012，8：1－100．［10］WangSY，YuQJ，ZhangＲD，LiuBCoresignalingpathwaysof

survival/deathinautophagy－relatedcancernetworks．Int．J．Biochem．CellBiol，2011，43：1263－1266．［11］KondoY，KanzawaT，SawayaＲ，KondoSTheroleofautophagyin

cancerdevelopmentandresponsetotherapy．Nat．Ｒev．Cancer，2005，5：726－734．［12］MathewＲ，Karantza－WadsworthV，WhiteEＲoleofautophagyin

cancer．Nat．Ｒev．Cancer，2007，7：961－967．［13］GozuacikD，KimchiAAutophagyasacelldeathandtumor

suppressormechanism．Oncogene，2004，2：2891－2906．

（收稿日期：2013-06-10）

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