新药临床百问(6)

在某些情况下，有必要在试验中向每位受试者提供额外的标准用药，以备在试验用药疗效不足时用来缓解受试者症状，这就叫做急救药品。下面是一个急救药品的例子： 在安慰剂导入期，向心绞痛患者提供GTN喷雾剂以备在患者发生心绞痛时用于缓解症状。这时将患者急救用药的情况记录在患者日记中。

79、为什么要检查受试者的依从性？

在总结试验结果时，确保受试者严格按照试验方案服用试验用药品至关重要。这可以保证所有试验发现均由试验用药品所致。非常明显，如果受试者未能按照要求服药，就不能说试验用药品产生了某一疗效。为此，管理当局通常会严格检查受试者的服药依从性。

对于未上市产品的临床试验，应确保试验用药品仅用于试验受试者。管理当局会要求研究者保存完整的药品计数记录来追踪所有药品的使用情况。

80、如何检查受试者的依从性？

发给受试者的药品包装盒在试验结束后会由受试者返还给研究者。应向受试者强调返还所有药品包装，包括已用完和剩余药品的包装。这可利于研究者统计患者服用药品的实际情况。如试验用药品为片剂或胶囊，应采用铝箔或星期( )包装，这样当包装被返还研究者时，用完和剩余及漏服或丢失的药品以及日期即可清楚地显示出来。如果片剂药品被装入瓶中，在药品被返还后要进行计数以确定有多少剩余药品，并由此计算出有多少药品被患者服用。如果为液体药品，应事先知道瓶中有多少药品。在治疗结束后，测量剩余药品的体积并以此得出被患者使用的量。有时衡量患者的依从性会有一定的困难，如：当药品被装在玻璃小瓶中，这时可以通过比较治疗前后容器的重量来衡量依从性。

另外一个衡量患者依从性的方法是检测受试者血样中试验用药品的水平。这可以确保受试者服用了试验用药品并得知其在血液中是否达到治疗水平。

至于更为精确的测量依从性的方法(特别在单剂量试验中)，可以在试验用药品中加入少量的无作用染料，在每次随访时取患者尿样。由于染料是被原型排出并使尿液在紫外光下呈现荧光，可以用这个简单快捷的方法检查尿液中是否存在染料。当然，这种方法只能检查患者近期的服药情况而不能确定患者一贯的依从性。

还可以在药瓶盖中装上一个微缩条(microchip)，用来记录每次瓶盖被打开的日期和时间。虽然这个方法准确记录了患者打开药瓶的时间和日期，但并不能确定患者一定服用了试验用药品。

仔细向受试者询问服药情况是另一种有效的检查依从性的方法。

当然，没有一种检查依从性的方法是完善的。通常同时使用多个方法来确定受试者在试验中的依从性。

81、在临床试验中是否允许受试者服用伴随用药？

伴随用药是指在临床试验中被受试者与试验用药品同时服用的药物。所有试验中伴随用药的情况(性质、剂量、病因、起止日期)均须详细记录。服用伴随用药的原则是在试验中使用的伴随用药不能影响对试验用药品的评估。例如在评价一个新的非甾体类抗炎药治疗疼痛的试验中患者不能同时服用阿司匹林。

在不影响试验用药品的前提下服用伴随用药是允许的。在试验方案中应明确规定哪些药品可以同时服用，哪些药品不能同时服用。有时，不影响试验用药品的药物也被列入禁用的范围，研究者可以对此提出置疑。可一旦试验方案定稿，即使研究者认为某些要求并不恰当，也必须严格遵守。

有关伴随用药的一个大问题是当患者服用了非处方药而没有及时向研究者报告。另外，非药物治疗同样会影响试验结果。例如：一些患者接受了物理或针灸治疗而另一些患者没有，于是，不同患者对试验用药品的反应会因伴随治疗的不同得出不同的结果。 在健康受试者参加的试验中(如Ⅰ期临床试验)，应统一受试者的食品和饮料标准，因为饮食有可能影响试验用药品的吸收。

管理当局会要求检查试验中受试者服用的伴随用药的名录，并将其与受试者的病历和其他原始资料相核对，以确定所有有关试验用药品疗效的结论与患者服用的伴随用药无关。

82、如何将试验用药品发给受试者？

外国管理当局在最近对临床试验的视察中发现部分试验用药品的发放存在问题，例如由研究护士或试验协调员向受试者发放药品就存在问题。

通常在临床试验中应由药房保管试验用药品。对于具备发药设施的医院这样做比较方便。应当指定一个药师来负责试验用药品的发放和保管所有当地法律和GCP要求的有关试验用药品的记录。尤其应当注意试验用药品多半为未上市产品，服用必须有研究者处方。当由研究者负责发放试验用药品时，应确保药品的贮存符合要求安全可靠。什么时间向谁发放了多少药品应被精确记录，这也就是药品计数。

83、如何入组受试者？

试验方案应严格定义什么样的受试者可以入组(入组标准)，什么样的受试者不能入组(排除标

准)。在选择患者时应严格检查入组/排除标准是否符合。如果入组了不合格的受试者，不但蒙骗了伦理委员会，而且一旦受试者出现了与药物相关的不良反应也会因此得不到申办者的赔偿。此外，当用此试验结果向管理当局申请新药上市许可时，会因违背试验方案入组了不合格的受试者而使申请遭到拒绝。

入组受试者的方法很多。在健康受试者的试验中(Ⅰ期试验)，研究者可以在当地报纸或刊物上登载广告招募。在美国，已开始有人在因特网上做广告招募受试者。还可以考虑电台或电视广告。大部分机构会定期进行健康志愿者体检以保持一份可随时使用的志愿者名单。

保存一份患者诊断目录(Diagnostic Index，DI)是用于筛查受试者参加某项试验资格的另一个有效方法。DI是一个简单记录有患者姓名和特点的文档或计算机系统，通过输入符合入组条件的一些关键词，在此系统中搜索可用于筛选的患者。虽然使用DI省时方便，但对于进行常规试验的研究者来讲并不是一个有效的方法。

其他一些可用于入组受试者的方法还有： ·在门诊或手术室张贴布告；

·根据性别/年龄登记表，向可能的受试者直接发邮件；

·对所有就诊患者进行普遍筛选(例如在一项高血压试验中，测量所有≥40岁的患者血压)；

·在门诊等待合格受试者前来就诊(如已感染患者)； ·建立专科、专病门诊(如哮喘门诊)。

GCP要求所有用于招募受试者的方法在开始实施前均应获得伦理委员会的批准，而且应得到伦理委员会对广告和布告定稿的书面批准。

试验入组受试者的方法各不相同。有时在试验开始前即可确定全部受试者，有时须随着试验的进展逐渐入组受试者。对于后一种情况，研究中心能否准确预测受试者人数至关重要。如果入组工作被延误致使申办者不能在规定的时间内完成受试者入组计划，会给下一步试验的实施造成很大困难。入组的延误会推迟整个新药研发过程，并最终导致新药上市时间的延迟。

84、为什么有时会出现受试者入组因难？

导数入组困难的原因有很多，可分为：试验本身的问题、研究中心的问题和一些不可预见的原因三类。下表中列举了一些常见的原因：

试验自身问题 试验方案不实用 研究中问题 研究者没有足够时间 不可预见原因 医院管理系统发生变化 其他试验人员对试验无兴试验启动延误，如伦理试验方案与常规操作趣，改换工作或不能承担额外工委员会批准延迟、试验用药不符 作 品未按时运到 患者入组标准过于严

试验设施和仪器不完备或丢人员的变动或不足妨

格 失受试者 碍了入组工作的顺利进行 电视/刊物对试验点、研患者因服用禁用的伴由于普遍缺少人力资源而在究者、申办者或临床试验的随用药而被剔除出试验 最后一分钟取消部分床位 报道 由于对试验性质或评同一个中心同时进行另一个估无兴趣导致受试者不愿竞争性试验 参加试验 试验期过长 受试者不适合在该中心就诊 错误地估计了受试者数量或在选定的试验点找不到需要的患者类型 —— —— 适应症极为少见 —— 85、受试者是否可自愿退出试验？

根据“赫尔辛基宣言”的宗旨，受试者可以根据自己的意愿随时退出试验而不必有任何原因。但是，由于退出的原因有可能影响对试验用药品疗效和安全性的评估，因此最好劝说受试者能进行末次评估．以明确退出的原因并将其记录在病例报告表中。

86、研究者是否可终止某一受试者参加试验？

当研究者认为继续参加试验对患者无益时，可终止某一受试者的试验治疗。实际上，有些受试者不能按期随访，不能按照要求服药，接受试验治疗依从性差。当研究者终止某位患者继续参加试验时应将原因详细记录在病例报告表中。

试验方案中应说明如何随访被终止试验或自愿退出试验的受试者的步骤。

87、什么是研究者通报？

研究者通报是指申办者针对特定的严重不良事件而向研究者告知的方式，主要涉及的是所有“未预期的”(unexpected)且怀疑与试验用药品有关的(suspected)严重不良事件，或者是可能对病人造成明显危害的事件。“未预期的”是指不良事件在研究者手册中未阐述或与其不一致。研究者通报程序是基于ICH GCP原则而制定的。必要时，研究者应告知伦理委员会。

88、如何储存试验用药品？

试验用药品最好储存在药房并应由专门指定的药师进行发放。当试验用药品由研究者直接发放时，应将其储存在安全上锁的地方。药品的储存条件—定要符合要求，即保证适当的温度、湿度等。应由申办者向研究者提供有关药品储存条件的资料。应限制可接触到试验用药品的人员人数。在发药前研究者应给每位受试者处方。

所有从申办者处收到的材料均应详细记录，这是药品计数的一部分——一个重要的GCP要求。还应详细记录药品发放给每位受试者的情况(哪种包装、什么时间、发给谁)。应指导受试者在每次随访时返还所有空盒和剩余药品，用以评估受试者的依从性。 当试验用药品必须储存在冰箱或低温条件下时，应常规进行温度测定并记录结果。这可以向申办者和管理当局证明药品保存良好。

89、什么是中心实验室？

在多中心试验中，为避免因使用不同的实验室中不同的仪器以及检测人员的不同而造成的各个实验室结果的差异，将所有试验点采集的血样或尿样统一送至一个实验室进行处理分折和报告，此实验室即为中心实验室。

90、试验中如何采集血样？

实验室检测常为未上市药品临床试验中的安全性评估的一部分，血样用于临床生化和血液学检验，有时还可用于测定试验用药品浓度。除安全性评估外，实验室检查还可评价疗效(如糖尿病试验中的血糖水平)。

可用多种方法采集血样。通常使用注射器或真空管。承接大项目的实验室多用真空管。一般应向研究者提供一个采血包，包括一个包装盒、一组标签、一个针头、一个注射器盒及一些采血管。每个采血管均已被抽真空并用橡皮塞密封，其上均贴有标签，采血后放入包装盒直接运至实验室。有时在运输前应先将血样离心分离。

血样的质量至关重要。试验协调员有责任保证血样的采集和运输符合要求。有关血样的常见问题如下：

·采样设备不合要求；

·采样时间不正确或不符合空腹要求； ·血样被放置在过热的温度下或运输时间延迟； ·采血管标签错误或没有标签；

·血样或文件未标记时间或受试者的唯一编码； ·血样的采集量不正确(过少或过多)。

91、对中心实验室有关资料有哪些要求？

在使用中心实验室对样本进行分析的试验中，不要求研究者从实验室获得专用资料。但是，研究者仍须审阅实验室数据并对显著异常的结果给予评估。

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