肿瘤的细胞免疫治疗(2)

学术视野

肿瘤生物学治疗

膜腔积液分离出来的，由于获取比较困难及难以获得足够的细胞数，难以大范围用于临床治疗；

用于胃癌、结肠癌肾癌、淋巴瘤、白血病等的临床研究，取得了一定的治疗效果，Ⅰ期临床试验没有观察到ＣＩＫ／ＩＬ－２治疗存在明显毒副反应。微创治疗后联合ＣＩＫ细胞免疫治疗可降低肝癌的复发率，还有抗乙肝病毒的作用。有较多的技术可以增强ＣＩＫ的细胞毒性，如将ｍｄｒ１ｃＤＮＡ转染ＣＩＫ细胞后，可以增强其对化疗后药物的耐受性，在临床可将化疗与ＣＩＫ细胞疗法联合应用。

树突细胞（Ｄ）与ＣＩＫ共同培Ｃ养技术：ＣＩＫ与ＤＣ细胞共培养可使ＣＩＫ细胞获得更高的体内外抗多种肿瘤（如肺癌、肾癌、多发性骨髓瘤、白血病等）作用。用双特异性抗体再次靶向定位：抗ＯｋＴ３单抗与抗ＣＡ－１２５ＩｇＧ１或抗

大多数；表达γδＴＣＲ受体的

γδＴ细胞只占少数。Ｖδ１、Ｖδ２γδ细胞的分布随着其器

官内定位和疾病状态而不同，还存在着功能差异：Ｖδ１主要通过直接毒性杀死肿瘤细胞；

ＴＩＬ体外经ＩＬ－２等激活和扩增

时，其中的调节性Ｔ淋巴细胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋／ｈｉｇｈＴ淋巴细胞）也随之被激活和扩增，而后者诱导自身免疫耐受。

Ｖγ９Ｖδ２＋Ｔ细胞的细胞毒性作

用机制较复杂：直接毒性，产生各种不同的细胞因子和趋化因子，活化未成熟的ＤＣ、继之激活Ｔｈ１反应，活化的Ｖγ９Ｖδ２＋Ｔ细胞体外类似于专职的ＡＰＣ可促进超级抗原激活αβＴ细胞，发挥免疫调节功能。

ＴＩＬ／ＣＴＬ今后的研究方向：

开发一种安全的清除淋巴细胞的方法，如放疗＋化疗药物进行预处理；目前是从每个病人身上提取自体ＴＩＬ，以后的发展趋势是从非相关性供者或相关性供者开发异基因ＭＨＣ限制性肿瘤特异性细胞；开发一种针对共同的（ｃｏｍ－

γδＴ细胞细胞毒作用选

择性：从一例结肠癌病人腹水中分离出的一株Ｖγ９Ｖδ２Ｔ细胞系能强烈杀死自体肿瘤细胞系和其它多种异基因来源的结肠癌和黑色素瘤细胞，但不影响正常结肠细胞系、结肠纤维母细胞或黑色素细胞的存活，其对淋巴系统恶性肿瘤的杀伤作用尤其强烈；来源于正常人的Ｖγ９Ｖδ２＋Ｔ细胞可溶解前列腺癌细胞系

ｍｏｎ）癌抗原的Ｔ细胞克隆，检测

其对肿瘤病人肿瘤细胞的细胞毒性并应用于临床治疗；寻找新的肿瘤抗原及其特定的抗原肽片断，通过人工合成及基因工程的方法进行制备，既可进行主动免疫治疗，又可在体外诱导特异性的ＣＴＬ用于过继免疫治疗，将会产生更理想的治疗效果。

Ｈｅｒ－２等浓度混合形成异源性连

接物ＢＳＡｂｘＣＡ１２５和ＢＳＡｂｘＨｅｒ２，

ＣＩＫ体外扩增后，分别加入

ＢＳＡｂｘＣＡ１２５和ＢＳＡｂｘＨｅｒ２，ＣＩＫ的

细胞毒性增加，动物体内试验提示ＣＩＫ与ＢＳＡｂｘＣＡ１２５和ＢＳＡｂｘ－

细胞因子诱导的杀伤细胞（ＣＩＫ）［６－１０］

由抗ＣＤ３单克隆抗体、ＩＬ－２、干扰素γ（ＩＦＮＩＬ－１β、－γ）等细胞因子从外周血单个核细胞（ＰＢＭＣｓ）在体外经过多种细胞因子的激活和一段时间培养而获得的一群异质细胞，ＣＩＫ表型与抗体刺激方法有关，效应细胞可能是

Ｈｅｒ２联合应用较单用ＣＩＫ可明显

降低肿瘤负荷，延长生存。

ＤＵ－１４５、ＰＣ－３细胞，但不能溶解前

列腺癌细胞系ＬＮＣａＰ细胞；γδ

ＣＩＫ细胞同时表达ＣＤ３和ＣＤ５６两种膜表面分子，兼具有Ｔ

淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和ＮＫ细胞的非ＭＨＣ限制性杀瘤特点，虽然ＣＩＫ细胞在正常人外周血淋巴细胞中的比例仅为１％，在～５％体外经过多种细胞因子共同诱导后，数量可以获得大量扩增。ＣＩＫ细胞具有增殖活性高、杀瘤活性强、杀瘤谱广及对正常骨髓造血影响轻微等多种优点，故被认为是新一代过继免疫治疗的首选方案。

Ｔ细胞可杀死自身转移性肾癌细

胞。可在体外扩增γδＴ细胞：体外用最强有力的第三代二磷酸盐（Ｎ－ＢＰ）

唑来膦酸

（Ｚｏｌｅ－

）１μＭ＋ＩＬ－２处理ｄｒｏｎａｔｅ，ＺＯＬ

γδＴ细胞，１４天后，γδＴ细

胞的绝对数可以增加２９８～７６８倍；也可以用ＺＯＬ预处理肿瘤细（即增敏作用），以增强γδＴ胞

细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用。经Ｇ－ＣＳＦ动员后、行白细胞单采术的人γδＴ细胞仍保留着强烈的针对神经母细胞瘤细胞系和人红白血病细胞系Ｋ５６２细胞的细胞毒作用。将单核细胞来源的

ＮＫＴ和ＣＴＬ，其主要效应细胞的表

面标志为ＣＤ３＋ＣＤ５６＋。ＣＩＫ是一组无需抗原致敏，也不受ＭＨＣ限制的免疫细胞，有直接抗肿瘤效应和免疫监视作用，ＣＩＫ对ＩＬ－２的依赖性明显降低，扩增效率比ＬＡＫ高数十倍到数百倍，是一类杀瘤活性强和抗瘤谱广的新型抗肿瘤效应细胞，是目前过继免疫治疗的有效方法之一。ＣＩＫ细胞疗法已

γδＴ细胞［１１－１５］

表达Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）的Ｔ细胞分为两类：表达αβＴＣＲ的

ＤＣ与分离的γδＴ细胞共同培

养后，γδＴ细胞的增殖、分泌的

αβＴ细胞，占人血中Ｔ细胞的ＩＦＮ－γ均增加。γδＴ细胞已用

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中国处方药２００７．４Ｎｏ．６１

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