此外，受ABCC家族调控的谷胱甘肽（GSH）所介导的胞内铂类药物的转出是另一种调控奥沙利铂耐药的重要机制。有关奥沙利铂耐药以及GSH表达水平关系的研究尚有很多争议。Zhang等[19]的研究表明了肿瘤微环境在肿瘤耐药中的重要作用，证明细胞内GSH的升高导致了慢性淋巴细胞白血病的奥沙利铂耐药，骨髓基质细胞向微环境中释放半胱氨酸，进而被肿瘤细胞所摄取从而促进GSH的合成。谷胱甘肽S转移酶（GST）可以催化毒性药物、致癌分子与GSH的结合，从而保护细胞内大分子免受损伤。在众多的GST超家族中，GSTP1被证明在结肠癌以及耐药肿瘤中高表达，可以直接参与顺铂的解毒过程并且被认为是导致铂类药物先天性及获得性耐药的关键分子，但是其在奥沙利铂耐药过程中的详细作用机制尚未阐明。尽管Mathieu等[20]证明GSTP1在非小细胞肺癌异种移植瘤中高表达，但是有些学者证明其表达与奥沙利铂敏感性并无联系。Tozawa等[21]的研究表明在胃癌顺铂耐药细胞株中，GSTP1的升高与顺铂耐药有关，但是反而增强了对奥沙利铂的敏感性。Pendyala等[22]和Arnould等[23]的研究也表明GST水平与奥沙利铂敏感性并无直接联系。
DNA加合物的形成是铂类药物发挥其抗肿瘤作用的关键步骤，因此，了解识别以及修复DNA加合物的机制对于理解抗肿瘤敏感性至关重要。顺铂-DNA复合物可以被错配修复系统（MMR）所识别并修复，而奥沙利铂-DNA复合物并不能被识别。由于这一原因，缺乏MMR的肿瘤对顺铂存在耐药，但是对奥沙利铂是敏感的，结直肠癌通常缺乏MMR系统，因此对卡铂及顺铂耐药，但是对奥沙利铂比较敏感。
顺铂及奥沙利铂导致的DNA损伤由NER系统修复的效率是一样的，其中最重要的NER调节因子是ERCC1,ERCC1及其催化剂XPF均被证明在奥沙利铂耐药中起关键调控作用。多个体外模型研究表明敲低ERCC1能够增强对奥沙利铂的敏感性。近来有研究表明经奥沙利铂治疗后，ERCC1的诱导依赖于KRAS的突变，KRAS突变的细胞无法上调ERCC1的表达从而导致对奥沙利铂的敏感性增高。其他NER系统的蛋白如XPF、XPG均在奥沙利铂耐药中起一定作用，利用si RNA敲低这些蛋白可以降低它们对奥沙利铂处理细胞的DNA损伤修复效率，使细胞对于药物更加敏感。
铂类分子能够引起自由基的生成而导致氧化DNA损伤。BER(base excision repair）系统主要功能是清除DNA损伤并且修复受损的DNA链，因此，BER功能的改变会影响铂类药物的功效。Preston等[24]报道a-OGG1(oxoguanine glycosylase 1）或者其功能同源物fpg(formamidopyrimidine glycosylase）的异常表达降低了顺铂及奥沙利铂导致的细胞死亡。近来有研究表明，REV1以及Polζ能够导致铂类药物包括顺铂引起的DNA损伤的跨损伤合成及修复，并且导致对药物的耐受[25]。
DNA损伤修复基因的遗传变异普遍存在，例如XRCC1基因的单核苷酸多态性（SNP）导致氨基酸Arg突变为Gln，与接受奥沙利铂化疗方案的胃癌及结直肠癌患者的不良预后有关。有文献报道XPD赖氨酸751谷氨酰胺多态性与接受奥沙利铂治疗的胃肠癌预后密切相关，谷氨酰胺/谷氨酰胺基因型的患者预后较赖氨酸/赖氨酸型的患者差[26-28]。但是，有关这些基因与化疗患者预后的关系仍存在争议。Kim等[29]将患者随机分为两组，一组患者接受FOLFOX方案化疗，另一组患者根据XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399基因多态性选择性的使用FOLFOX方案化疗，经过后一种方案选择患者的疗效明显优于前者。然而，Cubillo等[30]的研究表明这些蛋白的表达并不与患者的预后有关。
2.1 信号通路机制
临床前的众多基础研究表明，细胞或小鼠被奥沙利铂刺激后可以活化多种信号通路，从而导致细胞存活或者死亡。有研究表明上皮生长因子受体（EGFR）的活化与化疗耐药密切相关。亦有研究表明奥沙利铂耐药的细胞经过西妥昔单抗（EGFR阻断剂）处理后对奥沙利铂敏感性增加[31]。此外，清除DNA加合物的核酸酶ERCC1以及DNA损伤修复支架XRCC1在上皮生长因子（EGF）刺激下均呈高表达。另外，其他信号转导轴包括IGF-1R、c-SRC也可以调节细胞对于奥沙利铂的耐药性。血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGF-R）信号轴与上皮间质转化（EMT）密切相关，事实上，奥沙利铂耐药的结肠癌细胞具有EMT特性，比如具有伪足形成的功能，这是由于一些黏连蛋白如E-cadherin、斑珠蛋白等的低表达所致。与EMT有关的变化还包括细胞间连接减少以及活动性增强，这些都伴随着相应的VEGF、VEGF-R1的高表达。近来有研究表明在胃癌中，EGF可以通过活化PI3K/AKT信号通路上调ATXN2L表达，而阻断EGFR/ATXN2L可以逆转胃癌细胞的奥沙利铂耐药性以及抑制肿瘤的转移能力[32]。有研究表明MAPK信号通路，尤其是经典的ERK1/2信号通路与铂类药物的敏感性相关。在奥沙利铂耐药的卵巢癌细胞中，奥沙利铂与MEK1/2抑制剂的联合应用导致了药物效应的增强，起到协同促进细胞凋亡的作用，并且ERK1/2通路的活化依赖于KRAS的突变[33]。但是与卵巢癌不同，结直肠癌KRAS突变但是TP53正常的细胞系对奥沙利铂的敏感性有所增强。事实上，癌基因KRAS能够导致结肠癌对一些化疗药物包括奥沙利铂、氟尿嘧啶依赖的P53介导的细胞促凋亡蛋白NOXA BH3蛋白的表达。转移性前列腺癌的研究结果表明，奥沙利铂可以导致白细胞介素（IL)8的转录，进而促进核因子（NF）κB依赖的抗凋亡基因的转录，从而导致前列腺癌对奥沙利铂的耐药性增强。He等[34]的研究表明，间充质干细胞（MSCs）可以分泌肿瘤生长因子β1(TGF-β1），后者通过TGF-β受体活化SMAD2/3，诱导Lnc RNA MACC1-AS1的表达，MACC1-AS1通过竞争性地结合mi R-145-5p，导致胃癌细胞脂肪酸氧化，最终活化胃癌细胞的干细胞特性，并且导致对5-FU、顺铂等的耐药。
尽管奥沙利铂是否活化caspase尚不清楚，但是其确实能导致内源及外源性的凋亡通路的活化。其中起着关键作用的蛋白就是P53，其能检查DNA损伤，激活细胞周期控制检查点，进而导致细胞死亡。50%的肿瘤中存在P53功能获得性突变或者失活，而这一改变与肿瘤细胞的奥沙利铂耐药息息相关。内源性的凋亡通路受Bcl-2蛋白家族调控，这一家族包括促凋亡（Bad、Bak、Bax）和抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）成员。有研究表明促凋亡成员Bax的缺失降低了肿瘤对奥沙利铂的敏感性[35]，反之抗凋亡因子Bcl-2以及Bcl-xl的下调增强了肿瘤对于奥沙利铂的耐药性[36]。此外，外源性的凋亡通路受被称作“死亡受体”的一类分子所调控，包括肿瘤坏死因子受体1(TNFR1）、Fas/CD95、TRAIL、DR4和DR5，这些通路的受损影响着细胞对奥沙利铂的耐药性。Almendro等[37]的研究表明，基质金属蛋白酶7(MMP7）的过表达导致奥沙利铂耐药，而沉默该基因后能够上调Fas受体水平，从而使细胞对奥沙利铂更加敏感。Chaney等[38]的后续研究表明，经过奥沙利铂处理的细胞由CD95的刺激表现出间叶细胞特性，并且表现出耐药、转移特性。
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