摘 要：奥沙利铂是已被证明对结直肠肿瘤切实有效的铂类药物，并已成为该肿瘤的一线化疗方案用药，不仅如此，奥沙利铂也应用于胰腺癌及胃癌的辅助治疗。然而，此类肿瘤患者常出现治疗失败，主要是由于这类患者存在先天性或获得性耐药。因此，了解奥沙利铂的耐药机制对于克服这一现象并提高精准治疗水平非常重要。全文复习目前对于奥沙利铂肿瘤耐药机制的最新研究进展，包括药物摄入、转出、DNA损伤修复、细胞死亡、自噬在调控奥沙利铂耐药中的关键作用。
关键词：肿瘤 奥沙利铂 耐药 细胞死亡 自噬
铂类药物的抗肿瘤功效在20世纪60年代首次发现，并于1971年4月开始应用于肿瘤患者的治疗，1978年后顺铂迅速通过了临床试验阶段并成为肿瘤治疗的一线药物。目前，顺铂联合其他抗肿瘤药物的治疗方案被广泛应用于多种实体肿瘤，并取得了良好的收益。但一部分患者对顺铂的反应性较差，且预后不佳。在过去的30年里，科学家们针对顺铂作用及其耐药机制和新的铂类药物的研发进行了大量研究。
众多其他铂类药物被合成以期改良顺铂的疗效，奥沙利铂就是二氨环己烷的铂类化合物中的一类，于1972年被合成，以1,2-二氨环己烷基团代替了顺铂的氨基。这一类新的铂类化合物虽然具有良好的抗肿瘤特性，但水溶性较低，因此限制了其在临床的广泛应用。在20世纪70年代末期改良合成的奥沙利铂具有良好的水溶性以及抗肿瘤特性，目前奥沙利铂联合5氟尿嘧啶已被广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗[1-3]。临床试验结果表明，患者对奥沙利铂的耐受性优于顺铂，这主要体现在虽然两种药物均具有明显的神经毒性，但是奥沙利铂的这一毒副作用能够更快地被逆转，因而奥沙利铂被广泛地应用于对顺铂产生耐药的肿瘤患者。大量临床试验证明奥沙利铂可用于顺铂耐药患者的补救治疗，由于奥沙利铂与顺铂结构的不同导致其活性存在差异，然而它们的作用均是结合到DNA链的GC富集区。但是，大量化疗药物耐受细胞模型研究表明，肿瘤细胞可以通过各种机制获得对铂类药物的耐受。铂类药物进入细胞后成为水合性的、失去氯化物或者草酸盐，获得2个水分子，这一变化导致其与细胞内亲核的分子诸如DNA、RNA以及蛋白质相作用。DNA是铂类药物优先选择的作用靶点，当其与DNA结合后，可以导致DNA单链或者双链形成交联从而抑制DNA的复制、转录，进而导致细胞凋亡[4]。
为了更好地理解奥沙利铂的耐药机制，了解其如何发挥抗肿瘤特效显得至关重要。奥沙利铂是铂类抗肿瘤药物家族中的一员，这一家族另外2个成员是顺铂和卡铂。奥沙利铂的2个氨合物配体被1个单独的含有双配位基的配体所取代，这一结构的变化导致其与其他类似物不同，具有不一样的活性谱以及细胞毒作用机制。奥沙利铂由静脉途径迅速地被人体吸收，之后经历约48 h的药物清除过程，这一过程主要依赖于肾脏。奥沙利铂进入微环境后通过被动扩散和主动运输途径进入细胞内，之后结合到亲核分子上，包括DNA、RNA、蛋白质，其中以DNA为主。作为1个DNA结合分子，奥沙利铂主要能使2个相邻的鸟嘌呤或者鸟嘌呤与腺嘌呤之间形成链内复合物从而阻断DNA的复制和转录。肿瘤对于奥沙利铂的抵抗受多种因素调控，如药物摄取、DNA损伤修复、细胞凋亡、自噬铜转运蛋白（ATP7A\ATP7B）的表达修饰等。
药物要达到其应有的功效必须要在肿瘤细胞或者微环境中达到一定的有效浓度，奥沙利铂可以通过被动扩散或者主动运输途径进入细胞内。其生理生化功能主要与被动扩散有关，正因为这样的特性，使其相较于更加亲水的顺铂更容易在肿瘤细胞包括耐药肿瘤细胞内蓄积。而药物在细胞内的蓄积由转入及转出蛋白的协同作用完成，大量研究表明转入、转出蛋白的功能与奥沙利铂胞内蓄积有关，且越来越多的证据表明患者间的异质性所导致的药物转入及转出蛋白的多态性是导致奥沙利铂耐药的关键因素[5]。临床前的研究显示，有机阳离子转运蛋白（OCTs）在肿瘤细胞有机阳离子及药物摄入中起关键作用，并且影响铂类药物在肿瘤细胞中的蓄积。OCTs在奥沙利铂转运及药物代谢动力学中的作用目前尚未完全阐明，主要原因是此前的基础研究仍存在矛盾：有报道称奥沙利铂不是OCT1的作用底物[6-7]，但同时又有研究表明奥沙利铂是OCT1的作用底物[8-9]。还有一部分研究者认为除了OCT1、OCT2，其他OCT有可能也参与了奥沙利铂的摄取，与顺铂及卡铂不一样的是奥沙利铂可能是OCT3(SLC22A3）的作用底物。有文献报道稳定过表达OCT2的HEK293细胞对于奥沙利铂以及顺铂更加敏感；然而在卵巢癌中，OCT2 m RNA的阳性率仅有15%并且与患者的预后并没有相关性；此外，在结直肠癌的9种细胞系中并没有检测到OCT2 m RNA的表达[10]。尽管基础实验研究发现OCT2分子可能与奥沙利铂胞内摄取率有关，但是临床上其在卵巢癌以及结直肠癌中的低表达也限制了其应用以及研究价值。综上所述，奥沙利铂在细胞及机体内的摄入受多种阳离子转运蛋白的复杂调控，但是其确切的机制及价值还有待更多的研究结果评估。
1.1 铜离子转运蛋白
调节铜离子在体内稳态的转运蛋白对细胞内铂类药物包括奥沙利铂的蓄积也起一定的调控作用。研究表明，CTR1能够在磷脂双分子层上形成小孔来转运铜离子，从而利于奥沙利铂进入细胞内蓄积[11]。此外，有报道CTR1能够引起奥沙利铂所致的鼠类的背根神经节的神经毒性[12]，而CTR2并不参与奥沙利铂的细胞摄取，仅参与了顺铂及卡铂的摄取[13]。细胞内铜离子的流出由两种P类型的ATP酶所调控：ATP7A和ATP7B，尽管尚无直接的证据显示它们可以直接排出铂类药物，但它们的表达水平可以控制奥沙利铂在细胞内的积聚。对这些转运蛋白的临床价值研究表明，ATP7B的高表达与以奥沙利铂化疗为主的结直肠癌患者不良预后有关[14]。此外，Ip等[15]的研究表明ATP7A的表达可以保护小鼠神经元细胞免受来自奥沙利铂的神经毒性，也从侧面说明这些铜离子转运蛋白可能与奥沙利铂的摄取、耐药有关。
1.2 ABC转运蛋白
细胞转出蛋白ABC(ATP-binding cassette）超家族被认为参与了目前80%左右的化疗药物的细胞内转出，奥沙利铂也不例外。ABCC亚家族的多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRP）被发现参与了铂类药物的化疗抵抗。其中MRP1和MRP4在奥沙利铂耐药中的作用已被阐明。有文献报道卵巢癌体外实验表明这两种蛋白的高表达以及N端的糖基化可导致药物积累减少从而增强药物抵抗[16]。目前，对于奥沙利铂耐药以及MDR1表达水平的研究尚存在争议。Ekblad等[17]的研究表明，奥沙利铂耐药导致了膜蛋白MDR1的升高，尽管功能实验表明，在奥沙利铂耐药细胞系中并未观察到MDR1基因的转录活化。另外，有学者研究发现结直肠癌临床样本及细胞系中的研究结果均不支持这些转录产物与奥沙利铂的敏感性存在任何关系[18]。因此，MDR1在奥沙利铂耐药中的作用需更深入的研究来阐明。
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