新型口服抗凝药物概述

新型口服抗凝药物概述

血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。

一、 目前，已经上市的新型抗凝药基本信息

通用名 商品名 生产商 剂型 中标价中国上（盒） 市时间 364.34元 619元 2010年 中国获批 适应症 1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 每日 用量 10 mg ， 1片/日， 髋关节手术35天；膝关节手术12天 前三周15mg， 每日两次，之后20mg每日一次 20mg或15mg， 每日一次 片剂 Xa因子抑制剂 利伐沙班片 拜瑞妥 拜耳 10mg*5片 15mg*7片 美国施阿哌沙班片 艾乐妥 贵宝＆辉瑞 片剂 2.5mg*10片 398.87元 2013年 髋部或膝部置换手术患4月 者的血栓预防。 2次/日 口服 日本第依杜沙班片 一三共制药 片剂 60 mg，30 mg,和15 mg IIa抑制剂 达比加群酯 泰毕全 勃林格殷格翰 胶囊剂： 0.11g*10粒 0.15g*10粒 172.1元 218.26元 2013年 3月 尚未中FDA及欧盟：降低非心脏瓣膜引起的房颤患者的用于治疗DVT及 PE 非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。 国上市 中风及血栓风险 30 mg, 每日一次 每次1粒150mg 每日两次

二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：

药品分类代码 XB01AE 直接凝血酶抑制剂 药品分类 乙类 编号 187 药品名称 达比加群酯 剂型 口服常释剂型 备注 限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患者 限下肢关节置换手术患者 限华法林治疗控制不良或出血高危的非瓣膜性房颤患 者；下肢关节置换手术患者 乙类 XB01AF 乙类 直接Xa因子抑制剂 188 190 阿哌沙班 利伐沙班 口服常释剂型 口服常释剂型

三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势

1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示：

表：新型口服抗凝药与华法林特点对比

特征参数 抗凝作用机制 作用方式 作用靶点 其他位点 实验室监测指标

药物代谢特征

直接抑制凝血因子 凝血因子IIa 无

无需特殊监测

直接抑制凝血因子 凝血因子Xa 无

无需特殊监测

直接抑制凝血因子 凝血因子Xa 无

无需特殊监测

直接抑制凝血因子 凝血因子Xa 无

无需特殊监测

维生素K拮抗剂 凝血因子II、X、Ⅶ、Ⅸ 蛋白C，S，Z（促凝） 监测INR

达比加群

利伐沙班

阿哌沙班

依杜沙班

华法林

达峰时间 生物利用度 半衰期 清除途径 临床用药处方 常规剂量 剂量调整

1.25-3h 3%-7% 12-17h 尿液80%

2-4h

剂量依赖性(66%) 5-9h

3-4h 50% 12h 25%

3-4h 60% 9-11h 主要经肾脏

4h 99%-100% 20-60h 尿液：92%

尿液66%；粪便28% 肾脏27%；粪便

150mg/次,2次/d

依肾脏功能 idarucizumab

20mg/次,1次/d

依肾脏功能 无

5mg/次,2次/d

不依肾脏功能 无

60mg/次,1次/d

依肾脏功能、体质量 无

1-10mg/d,INR:2-3

依INR调整 维生素K

特异性拮抗剂

起效最快-慢：达比加群>利伐沙班>阿哌沙班>华法林 半衰期短-长：利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林 清除：肝功不全-使用依度沙班、华法林、达比加群、利伐沙班、 肾功不全-使用阿哌沙班

2. 与华法林相比：非瓣膜性房颤预防卒中的适应症比较 优势：

1）：欧洲心脏病学大会（ESC） NOACs与华法林在预防卒中方面的效果类似，但是在绝对颅内出血风险方面，利伐沙班等NOACs更加安全，颅内出血的风险更低。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班均可以用于房颤患者，但目前仅前两者在中国获批房颤适应证。 2）：不用监测，不受食物的影响，使用方便。 劣势：

1）：价格昂贵，患者经济负担重。

2）：半衰期显著缩短，停服或漏服会增加血栓栓塞事件风险。 3）：国内尚无新型抗凝剂上市。

3.与LMWH相比：主要是预防术后DVT及治疗DVT的适应症

优势：

1）口服给药，使用方便。

2）在肯定注射抗凝药的前提下，ＡＣＣＰ－９ 指南基于研究证据，推荐ＮＯＡＣ 阿哌沙班、利伐沙班及达比加群酯为骨科大手术后ＶＴＥ预防的一线用药，强调在有效抗凝的同时，需要兼顾患者用药的安全性及出血风险。 3）idarucizumab为目前美国食品药品管理(FDA)批准唯一可用于临床的NOAC特异性拮抗剂, 对达比加群具有极强的亲和性，已在美国上市使用。 劣势：

1） 大部分尚无特异性拮抗剂：andexanet alfa对利伐沙班和依度沙班逆转效

果的Ⅲ期临床试验正在进行中。

2） 妊娠期妇女用药受限：利伐沙班存在潜在的生殖毒性、内源的出血风险

以及可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。阿哌沙班对于妊娠期用药的安全性不明确。达比加群存在生殖毒性，妊娠期与哺乳期建议停用。

3） 在ACS二级预防方面使用受限：由于与双联抗血小板药物合用，NOAC应

用过程中出血风险均呈现剂量依赖性增加，达比加群和阿哌沙班均因不理想的风险获益比而致研究终止，小剂量的利伐沙班是目前唯一在此领域有希望的NOAC。目前利伐沙班已有此方面的适应症。 4） 医保报销范围窄。

四、 新型口服抗凝剂之间的疗效与安全性对比

1. 不同的新型口服抗凝剂药物特征不同，治疗VTE患者时需要根据各自特征

给药，如下表所示；

表：处方不同新型口服抗凝药物治疗VTE需考虑的药物特征

药物 初始胃肠外抗凝 ? 单药抗凝方案 按需减量 给 药频次 肾脏清除 潜在不良反应 心肌梗死、胃达比加群 ? 2次/d 2次/d，21d，序贯1次/d 2次/d 1次/d ++++ 肠出血、消化不良 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 ? ? ? ? ? ? ++ + ++ 胃肠出血 无相关资料 无相关资料

2. 3种新药的ICH率（颅内出血）与华法林相比，各自特点：

表：3期临床试验AF患者服用新抗凝药的主要结果与华法林的比较 药物/试验 达比加群/RE-LY试验 利伐沙班/ROCKET试验 功效：卒中/血栓栓塞 减少34% 与华法林相比无劣效性 出血性卒中 减少74% 减少40% 减少50% 大出血 接近 接近 减少30% 阿哌沙班/ARISOTLE试验 减少20% 达比加群是唯一一种真正显示显著性减少血栓性卒中与出血性卒中的药物； 阿哌沙班是唯一一种显著降低死亡率和大出血事件的药物。使用达比加群和利伐沙班时胃肠道出血增加，但阿哌沙班就不明显。

3. 肾毒性：阿派沙班还是利伐沙班，可能都要比达比加群好。因子X抑制剂在非靶标毒性方面具有优势，对肾清除的依赖性小于达比加群，胃肠道副作用似乎也更少。

4. 使用剂量：利伐沙班每天一次的剂量方案，阿哌沙班为一天两次剂量

五、 新型口服抗凝剂的研究动态

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