公认药动学软件3P97中文使用手册(3)

* 输入原始血药浓度时间数据，用非房室模型法估算动力学参数(梯形法估算AUC)，

进行生物利用度及生物等效性评价；

* 直接输入药动学参数(如AUC, Cmax, Tmax)进行生物等效性评价； * 对其它药效学指标进行生物等效性评价。

二、生物等效性评价的理论基础和公式

生物等效性研究是药物药理学评价中经常遇到的问题，例如“创新”药专利期过后，

需评价仿制品是否和原发明制品具有等价的有效性和等价的安全性；在开发新剂型时需

证明新剂型和原剂型是否生物等效；在评价新药药效学时有时需评价新药某些疗效或毒

性是否与阳性对照药生物等效。

以往及当前常见以下错误的生物等效性评价，即根据t-检验P值>0.05, 否定无差别

H0假设，就得出药品或制剂等效结论，这是错误的，因样本小不能检出第II类错误，或

者说检出的把握度很低，而药品管理的要求评价生物等效性的把握度至少要达到80%。

(一) 把握度法 (Power approach)：为解决上述问题Hauck and Anderson(1983)提

出了“把握度法”，要求样品足够大能80%把握地检出预定差别，假如预定差别是治疗上 无显著差别，那么可得出等效性结论。但是1987年Schuirmann证明当变异很大时，很难

甚至不可能以80%把握度检出预定差别。因此往往是虽然均数存在巨大差别，研究人员更

常得出等效性结论。病人治疗质量受“等效性产品”危险性的影响。另一方面当变异很小

时，尽管实际两制品差别很小又无临床意义，却经常否定H0假设，得出不等效的结论，这

样对研究者和制造商带来风险。

(二) 经典等效区间法 (The Classical Confidence Interval)：等效区间法将等效

定义在某个有临床意义的区间。如令mT和 mR分别是受试品和参比品最小平方均数，可获

得经典(1-2α)×100%可信区间

T={(mT-mR)-(μT-μR)}/{σd*(1/n1 +1/n2)}

式中n1 和n2分别是两阶段 2×2交叉实验中顺序1和顺序2受试对象数， σd是从方差分析

受试对象内均方差(MS intra-subject-error)估算的标准差估算值。

(三) 双单侧检验法(two one-side test procedure)：本法为Schuirmann推荐，目前

已被世界各国管理机构(包括我国药品审评中心)公认的方法。本法将统计中常用的H0无效

假设和H1备择假设颠倒，H0假设意味存在差别而H1假设是等效，否定H0的结论是两个制品

生物等效，相反时为不等效。本法主要优点是变异很大时，否定H0假设概率很小。用药病

人风险大大降低。另一特点是把握度随两均数差别增大而降低，两均数相等评价把握度最 大。

H0假设：mT-mR≤QL(ThetaL)或mT-mR＞QU(ThetaU) (生物不等效) H1假设：QL(ThetaL)

式中mT和 mR 分别是受试品(Tested,T)和参比品(Reference,R) 参数均值；而QL(ThetaL)

和QU(ThetaU) [0

的下限或上限范围。应当指出：双单侧t检验操作上等同于经典可信区间法，即uT-uR的经

典(1-2α)×100%可信区间在(QL和QU)内， 那么可同时在α水平用双单侧检验否定

uT-UR≤QL和UT-UR＞QU的假设。

结合我国药品审评的要求, 双单侧 t 检验法和 90%置信区间法的具体计算公式是:

(1)双单侧 t 检验法 检验统计量为

T1=[(mT-mR)-ln(0.8)]/[(s*sqr(2/n)] T2=[ln(1.25)-(mT-mR)]/[s*sqr(2/n)]

式中, mT 和 mR 分别是试验品和参比品的对数均值; s 为误差均方的平方根, 来自方差

分析; ln(a) 表示取 a 的自然对数; sqr(a) 表示 a 的平方根; T1 和 T2 服从自由度为

df 的 t 分布; 当 T1>=t(df,0.1) 和 T2>=t(df,0.1) 同时成立, 则生物等效, 否则不等

效. t(df,0.1)值可查单侧 t 值表得到. (2)90%置信区间法

上限: EXP((mT-mR)+t(df,0.1)*s*sqr(2/n))*100% 下限: EXP((mT-mR)-t(df,0.1)*s*sqr(2/n))*100% 式中 EXP(a) 表示取 a 的平方根.

为了进行正确的生物等效性评价要求采用正确的实验设计和分析：

1. 标准的两阶段 2×2交叉实验设计：这是药品管理部门如我国药品审评中心或美国

FDA认为是生物等效性研究最佳设计方案。将n名(n为2的倍数)受试者随机分为个数相同的

2组(n1=n2)，也称为顺序(sequence，如先给受试品后给参比品即TR顺序，或先给参比品

后给受试品即RT顺序)，每个顺序按照上述事先分配好的给药阶段进行试验。受试品和参

比品取样时刻及点数应相同。见下框图：

第一阶段给药 第二阶段给药 n1 顺序1(RT) 参比品 受试品 受试对象(n)随机分组 药物清除期 n2 顺序2(TR) 受试品 参比品

2. 方差分析：方差分析的概念是将观察的总方差(SSTotal)按其来源分成各种固定效

应及随机误差的组分，如药物或制剂的直接效应、顺序间或携带效应(Sequence or

Carry-over)效应、给药阶段效应、误差等。计算公式是：

2 2 nk 2 nk

总平方和SSTotal = ∑ ∑ ∑(Yijk - Yi.k)^2 + 2∑ ∑(Yi.k - Y...)^2 k=1 j=1 i=1 j=1 i=1 = SSWithin + SSBetween ,

自由度Total(Degree of freedom) = 2(n1 + n2) - 1

受试对象间平方和(Sum of squares due to subjects, SSBetween)，自由度n1+n2 - 1

SSBetween = SSCarry-over + SSinter-error ,

SSCarry-over = (2n1*n2/(n1+n2))[Y.12 + Y.22) - (Y.11 + Y.21)]^2，自由度= 1

2 nk 2

SSinter-error = ∑ ∑(Y^2 i.k)/2 - ∑(Y^2 ..k)/2nk，自由度n1+n2 - 2 k=1 i=1 k =1

受试对象内的平方和(Sum of squares intra-subjects, SSWithin) 自由度n1+n2

SSWithin = SSDrug + SSPeriod + SSintra-error,

SSDrug = (2n1*n2/(n1+n2)){(1/2)[Y.21+Y.11) - (Y.22 + Y.12)]}^2，自由度= 1

SSPeriod = (2n1*n2/(n1+n2)){(1/2)[Y.21+Y.11) - (Y.12 + Y.22)]}^2，自由度= 1

2 2 nk 2 nk 2 2 2

SSintea-error =∑ ∑ ∑Y2ijk-∑ ∑(Y2i.k/2)-∑ ∑(Y2.jk/nk)+∑(Y2..k /2nk)

k=1j=1i=1 k=1 i=1 k=1 j=1 k=1 ，自由度n1+n2 - 2

通过平方和除以相应的自由度可以得到各自的均方(mean squares, MS)，然后按照下

列公式得到相应的F值。

F carry-over = (MS carry-over)/(MS inter-error) F drug = (MS drug)/(Ms intra-error)

F period = (MS period)/ (MS intra-error)

F inter-error = (MS inter-error)/(MS intra-error)

由此可见，方差分析不但可以分析两阶段 2×2交叉设计实验中各种固定效应的作用，而且

从MS intra-error可以估算的标准差σd也是进一步双单侧法检验，或经典可信区间法检验 的基础。

回复 引用 luyuebing

花园学徒

帖子

79 积分

10 金 币

104 贡献值

0 点 最后登录

09-12-9 3楼

发表于 06-7-25 21:02:45 | 只看该作者 三、程序使用说明

程序有可供用户选择的两级菜单

(一) 生物等效性和生物利用度程序的主菜单

1. 输入药动学参数

(Input PK parameters [AUC,Cmax,Tmax,...])

2. 用主菜单第一项功能输入的药动学参数进行生物等效性分析

(Bioequivalence Analysis of PK parameters file input in 1.) 3. 输入浓度-时间数据建立文件

(Input Concentration-Time data and create a data file) 4. 对主菜单第三项功能建立的浓度-时间数据文件进行估算 (Estimation of Concentration-Time data file) 5. 实例示范

(Example From : Textbooks & Monographs: S-C Chow & J-P Liu) 6. 返回3p97主控程序 (Exit)

用户可以根据需要通过键入功能前面的“数”选择不同功能。

(1) 输入药动学参数：当用户选择主菜单功能“1”后，出现7个可供选择的参数，即

AUC(0-n)、AUC(0-inf)、Cmax、Tpeak、Ke、T1/2Ke、Other。括号代表积分的时间域，是

从零时至第n个时间点还是无限时，其它(other)可用于计算药效学指标的生物等效性分析。

随后用户可根据屏幕提示依次输入受试对象数(Subject numbers=)，参数值及给药阶段

(period)1或2，修改数据(y/n)和数据文件名。程序按照输入文件名，自动建立后缀为

“.bio”的数据文件。

(2) 生物等效性分析：当用户选择主菜单功能“2”后，屏幕提示输入文件名，即用户

在功能“1”中输入的文件名。输入后屏幕显示以下生物等效性评价结果。其中包括两部分 如下：

方差分析表：注明参数名称、数据已经对数转换。方差表包括变异来源(Source)、平

方和(Sum of squares)、自由度(DF)、均方(Mean squares)、F值(F value)和P值(P value)。

对于F检验有统计意义的用黄色提示。一般说来受试对象间常常有显著意义的差异。这

对受试对象数的估计有一定提示。

Schuirman双单侧检验和 90%置信区间法的分析结果：包括双单侧检验的参数：参比品

和受试品的均数；判断下限t-检验的T值是≥或＜自由度的单侧t值，以及上

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库公认药动学软件3P97中文使用手册(3)在线全文阅读。