端粒、端粒酶、细胞衰老与癌症

端粒、端粒酶与细胞衰老和癌症的关系 摘要：端粒存在于真核生物线性染色体末端，端粒酶是癌

组织中特异表达的关键酶。端粒的长短对细胞的持续增殖有极其重要的作用，而端粒酶可以保持端粒DNA序列的稳定、基因组的完整。

关键字：端粒、端粒酶、细胞衰老、细胞癌变

细胞的衰老和癌变一直科学家研究的热点，自发现端粒与端粒酶后，并对它们的深入研究，目前普遍认为端粒与端粒酶是与细胞的衰老和癌变有直接的关系，端粒可以维持染色体的完整性和独立性，经长期的研究证明，端粒酶是由RNA和蛋白质组成的逆转录酶，可以以自身RNA为模板不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端弥补了末端DNA的损失，从而阻止端粒的缩短

【1】

。换句话说，端粒变短细胞就很

可能老化，相反如果端粒酶的活性很高，端粒长度就能保持稳定，细胞的老化就被有效的延缓。并且认为端粒酶可能是目前已知的、最为广谱的恶性肿瘤表面分子标记物，抑制其活性可能成为癌症治疗的有效方法，并未癌症的治疗提供新思路。

1.端粒的发现、结构与功能

20世纪30年代，著名的遗传学家穆勒（Hermann）和麦

克林托克（Barbara McClintock）分别以果蝇和玉米为材料发现在减数分裂后期偶然产生的染色体断裂很容易重新融合起来形成“桥”。在紧接着的有丝分裂中，这种染色体“断裂-融合-桥-断裂”的循环不断继续

【2】

，然而染色体的自然

末端却无法自然连接，而且只有当染色体末端结构完整时细胞才能完成复制。既然染色体的断裂末端这么容易相互融合，那么染色体的自然末端为什么不容易相互融合？合理的推测是，染色体的自然末端不同于非正常的DNA断裂末端，应该有一个特殊的结构来避免染色体之间的相互融合。为显示它的独特性，穆勒于1938年独创了一个单词tolemeres(端粒)来描述此结构。

但直到1978年布莱克发现在四毛虫的染色体中发现了精确的端粒结构，他们发现端粒是由一串简单重复序列ＴＴＧＧＧＧ形成的

【３】

。一个基因组内的所有端粒都是由相同的

重复序列组成，但是不同物种的端粒的重复序列不是相同的。哺乳类和其他脊椎动物端粒的重复序列中保守序列是ＴＴＡＧＧ，串联重复５００～３０００次，序列长度在２ｋｂ到２０ｋｂ之间不等。端粒的结合或相关蛋白最重要的是人端粒重复序列结合因子ＴＲＦ１和ＴＲＦ２。此外还包括ＰＯＴ１，Ｋｕ７０，Ｔａｎｋｙｒａｓｅ１，ｐＩＮＸ１，ＴＩＮ２和ｈＲａｐ１等，ＴＲＦ１与ＴＲＦ２均专一地与端粒ＤＮＡ结合，前者对端粒的长度起负调控作用，可以在

一定程度上抑制端粒酶在末端的行为，后者可以防止染色体末端连接，对维持染色体末端的结构必不可少。其他相关蛋白可以与它们形成复合体，共同行使调控染色体长度和保护末端ＤＮＡ结构的功能。

随着端粒分子组成结构的阐明，人们发现它不但可以保护染色体ＤＮＡ免受外界因素的侵蚀，，而且它把基因序列包裹在内部，在复制过程中以牺牲自己来保护染色体基因结构的破坏从而防止了遗传信息的丢失。另外，端粒还参与染色体在细胞核中的定位，并对有丝分裂后期染色体的分离，结束分裂时期染色体的重组和ＤＮＡ双链损伤后的修复都有重要作用

【４】

。

２．端粒酶的发现、结构和功能

随着进一步的研究，人们发现所有已知的DNA聚合酶都不具有从头催化DNA复制的能力，因此需要特定的引物来启动，对于线性DNA（真核生物一般都为线性DNA）而言，5'端根本无法复制所以线性染色体DNA每复制一轮，RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度。尽管这个引物不长，但是细胞千千万万代地不断复制，如果不进行补偿，染色体不断缩短，这就导致了染色体无法保持自身的稳定性。对此James Watson在1972年提出了“末端复制问题假说”。后来，布莱克伯恩和其导师格雷德在四毛虫的细胞提取液中发现了一种酶活性成分能往端区添加重复序列ＴＴＧＧＧ

【５】

Ｇ，当时称之为末端转移酶，这就是现在的端粒酶（ｔｅｍｏｍｅｒａｓｅ）。现在已知该酶由ＲＮＡ和两种蛋白质组成，ＲＮＡ含有ＣＣＡＣＣＣＣＡＡ序列，该序列是合成ＴＴＧＧＧＧ的模版

【６】

。而蛋白部分具有逆转录酶的活性，以

ＲＮＡ为模板将特定的脱氧核苷酸依次添加到染色体末端。对人的端粒酶没进行研究发现端粒酶有３种主要成分组成，端粒酶ＲＮＡ、端粒酶相关蛋白、端粒酶反转录酶。

端粒酶具有促进端粒延伸的作用，在没有端粒酶的细胞中端粒会逐渐缩短直至染色体损伤；有端粒酶的细胞，它会不断地补充缩短的端粒使其处于一种动态的平衡之中，至于端粒酶的合成端粒的机制至今还不完全清楚，有假说认为，当端粒酶催化亚单位基因激活后，催化激活端粒酶，端粒酶通过端粒结合蛋白与端粒结合，端粒悬突末端刚好位于端粒酶ＲＮＡ模版区起始端，然后在端粒酶反转录酶的作用下反转录合成端粒ＤＮＡ，合成到模版区的末端时脱落，但脱落的端粒酶仍然结合在端粒酶结合蛋白上，其末端又与端粒酶ＲＮＡ模版区的起始部位结合，如此反复的合成端粒，端粒酶合成端粒是端粒酶各个亚单位相互协调的结果。

３．端粒、端粒酶与细胞的衰老

对于细胞的衰老我们知道，由于细胞的分裂次数是有限的，很多细胞都有自己所谓的“分裂中”来限制它们的分裂次数此即Ｈａｙｆｌｉｃｋ极限

【７】

，但其本质一直不清楚，

直到２０世纪７０年代，Ｏｌｏｖｎｉｋｏｕ等将细胞分裂终止与“末端复制问题”联系在一起，认为随着细胞的分裂端粒逐渐缩短，当缩短到失去它的缓冲作用时，细胞就会发生衰老，从而将端粒与细胞的衰老联系在一起。布莱克伯恩于２０００年提出最新的假说

【８】

，他认为：端粒是一个动态

的由端粒ＤＮＡ和端粒结合蛋白构成的核蛋白结构，存在戴帽和非戴帽两种功能状态。戴帽状态是端粒的功能状态，但非戴帽的端粒则会引发细胞周期阻滞，在正常的细胞分裂中，端粒可以在戴帽和非戴帽之间转换。随着细胞分裂的继续越来越多的细胞处于非戴帽状态，继而出现细胞的衰老和死亡。端粒若在细胞进行性缩短和缺乏端粒酶活性，则难以恢复戴帽状态，但非戴帽的端粒可以通过激活端粒酶活性或以同源重组的途径恢复戴帽状态，继续进行细胞分裂，这一假说与Ｇｒｉｆｆｉｔｈ等

【９】

提出的端粒Ｄ环-T环帽状结

构相互呼应，并且与传统的端粒长度与细胞衰老理论并不相悖，因为端粒缩短到一定长度后不能形成T环结构。

正常体细胞的端粒长度是有限的，随着年龄的增长和细胞分裂次数的增加端粒逐渐变短，一般变短的速度为50到200bp/次，由此它作为有丝分裂“分裂钟”的物质基础调控着细胞的复制生命，超过一定极限后就会出现细胞衰老和死亡，而端粒酶有维持细胞长度的作用，在永生化的细胞系中可以检测到高表达的端粒酶活性，由此可以让人联想到端粒

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