抗肿瘤药物脂质体的研究进展

抗肿瘤药物脂质体的研究进展

张晓燕 高永良

（军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850）

癌症是目前威胁全球人类健康和生命的第二大杀手，仅次于心脏疾病。据美国癌症协会统计[1]，全球2007年大约有760万人死于各类癌症。癌症的高发生率和复发率令抗肿瘤药物的研发领域成为热点。美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的数据显示[2]，截至2008年3月31日，共有750种癌症治疗药物处于临床试验阶段，等待FDA的批准。但是大多数抗肿瘤药物对肿瘤靶向性不明显，对人体正常组织造成不可逆损伤，不利于癌症的治疗。1974年，Gregoriadis等首次提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗[3]。近年来国内外学者对高效低毒的靶向给药系统的研究越来越深入，抗肿瘤药物脂质体（anti-tumor agent liposomes）更是其中研究和开发热点，为抗肿瘤药物的治疗提供了新的思路。目前将各种手段修饰后的脂质体载药系统应用于抗肿瘤药物的文献报道很多，本文仅对已经上市和处于临床试验阶段的一些抗肿瘤药物脂质体的研究进展进行讨论。

1. 阿霉素脂质体（liposomal Doxorubicin）

阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。

传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不良反应的限制，包括严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国Sequus公司开发的“Doxil?（多喜）”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤（Kaposi’s，KS)。多喜采用STEALTH?技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，由于PEG修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性[4]，显著地提高了患者的顺应性。

除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx?（楷莱）于2003年被批准上市，效果显著[5]。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率（见表1）；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长（见表2）；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用（见图1）等。

1

Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin

(Caelyx?) on adverse reaction.

Adverse reaction (%) Cardiotoxicity Hematologic toxicity

Anemia Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia

Alopecia Nausea Emesis

Doxorubicin injection

17% 7% 11% 10% 1% 54% 53% 31%

Caelyx? 4% 5% 2% 4% 1% 7% 37% 19%

Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin

(Caelyx?) on adverse reaction.

Pharmacokinetic parameters Doxorubicin injection

Cmax(mg/mL)

T1/2(h) CL(mL/h) AUC(mg﹒h/mL)

17.6 1.4 25 5.5

Caelyx? 233.0 12.0 80 3981.0

阿霉素脂质体浓度ug/g组织

3025201510501234病例号567KS病变正常皮肤Fig.1 The targetting after application of Caelyx? between KS skin and normal skin.

liposome company被Elan 公司合并之后[6]，脂质体药物的研发工作也成为Elan 公司的重要发展方向。目前Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注

2

射液Myocet?，主要用于治疗乳腺癌。

表3中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的阿霉素脂质体。 Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advanced

clinical studies before 2008.

No. 1 2 3 4

2. 柔红霉素脂质体（liposomal Daunorubicin）

美国NeXstar制药公司研发的柔红霉素脂质体DaunoXome?于1996年得到FDA的批准在美国率先上市，并随后在欧洲得到许可，后来NeXstar被Gilead 合并，其脂质体产品和脂质体技术也带入Gilead公司。柔红霉素的作用机制与阿霉素类似，为蒽环类抗生素，用于人体免疫缺陷病毒引起的卡巴氏瘤的治疗。DaunoXome?采用主动载药法-pH 梯度法将柔红霉素包封于二硬脂酰卵磷脂和胆固醇组成的普通单层脂质体内，增加了药物在实体瘤部位的蓄积，提高了治疗指数同时降低了对心脏的毒性[7]。脂质体化的柔红霉素其循环半衰期比脂质体化的阿霉素小，对AIDS相关的KS其抗癌效果的总体反应率为55%[8]。 3. 阿糖胞苷脂质体（liposomal Cytarabine）

Skyepharma 公司将阿糖胞苷利用Depofoam.技术[9]制成Depocyt?，主要用于淋巴性脑膜炎的治疗，给药次数从每2天 1 次减少为每3 周1 次，极大的改善了病人的顺应性。

4. 紫杉醇脂质体（liposomal Paclitaxel）

1983年，美国国立癌症研究所（NCI）和迈阿密-施贵宝公司（BMS）共同开发了紫杉醇制剂，开始对其进行临床研究。1992年12月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准紫杉醇上市，商品名为Taxol?（泰素），用于当一线药物或序贯化疗失败后的转移性卵巢癌。与泰素?相比，国产紫杉醇脂质体—力扑素?不含聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇，预处理更方便，激素用量小于传统紫杉醇注射液，过敏反应及肌肉疼痛发生率更低，血液毒性、肝脏毒性及心脏毒性明

3

Product Doxil? Myocet? Caelyx? ThermoDox.

Status On the market On the market On the market

phaseⅠ

Company Sequus Elan

Pharmacia &Upjohn

Celsion

显小于传统紫杉醇注射液，药代参数优于传统紫杉醇注射液，具有肿瘤靶向性和淋巴靶向性（见图2）。

Fig.2 The comparison between taxol? and li-pu-su?.

表4中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的紫杉醇脂质体。 Table 4 The products of liposomal paclitaxel on the market or in advanced clinical

studies before 2008.

No. 1 2 3

5. 复方氟尿嘧啶脂质体 （liposomal compound recipe of Fluorouracil）

与传统的氟尿嘧啶比较具有药理活性专一性，可选择性地杀伤癌细胞或抑制

4

Product 力扑素? Taxosomes. LEP

status On the market developed developed

Company 南京思科药业

Aphios Neopharm

癌细胞的繁殖，并增加了药物对淋巴系统的指向性；在体内作用时间延长，可提高疗效，减轻不良反应。

表5中列出了目前国内上市的复方氟尿嘧啶脂质体。

Table 5 The products of liposomal compound recipe of fluorouracil on the market or

in advanced clinical studies before 2008.

No. 1

Product 普恩思?

复方氟尿嘧啶多相酯脂质体口服液

139口服液?

复方氟脲嘧啶多相脂质体口服液

康宁口服液?

复方氟尿嘧啶多相酯脂质体口服液

福安欣? 复方氟尿嘧啶注射液

士华的? 复方氟尿嘧啶注射液

Company

湖北春天医药有限公司

2 深圳三顺制药有限公司

3 广东新宁制药厂

4 沈阳双鼎制药有限公司

5

江苏同泰药业有限公司

6. 其他处于临床实验阶段的抗肿瘤药物脂质体

表6中列出的是截至到2008年8月，美国处于研发状态的抗肿瘤药物的脂 质体制剂，包括已上市产品新适应症的临床研究状态。

Table 6 The products of anti-tumor agent liposomes in advanced clinical studies in Product Name Doxil? Doxorubicin liposome injection Myocet? Doxorubicin liposomal

the year of 2008.

Sponsor Indication

Breast cancer ALZA

Liver cancer Corporation

(Originator) mesothelioma, NSCLC Ortho Biotech Prostate cancer (Licensee) Sarcoma cancer

Breast cancer

Sopherion

non-Hodgkin’s lymphoma

Therapeutics

Kaposi's sarcoma

Dev. Status Phase III Phase II Phase II Phase II Phase III Phase III Phase II Clinical

5

Doxorubicin liposomal

Elan Corporation (Originator) Sopherion Therapeutics (Licensee) Celsion Corporation (Originator) Transave (Originator) Callisto Pharmaceuticals Hana Biosciences Inex

Pharmaceuticals Corporation (Originator)

Inex

Pharmaceuticals Corporation (Originator) Mebiopharm (Tokyo, Japan) NeoPharm Inc (Originator)

Georgetown University (Originator) Oncothyreon

Non-Hodgkin's lymphoma

Kaposi's sarcoma Breast cancer Phase II Clinical Phase III

Heat-activated liposome encapsulated doxorubicin Cisplatin liposomal Annamycin liposomal Marqibo? Vincristine liposomal Vincristine liposomal Alocrest? vinorelbine liposomal Oxaliplatin liposomal Liposome encapsulated docetaxel Liposome encapsulated paclitaxel Stimuvax? BLP25 liposomal cancer vaccine Dimericine?

T4N5 liposome lotion

Liver cancer Breast cancer Lung cancer

acute lymphocytic leukemia acute lymphocytic leukemia non-Hodgkin’s lymphoma malignant melanoma Malignant melanoma

Acute lymphoblastic leukaemia

Phase III Phase I Phase II Phase I Phase II Phase II Phase II Phase II Phase II

non-Hodgkin’s lymphoma

solid tumors Unspecified cancer Solid tumours

Phase I Phase I Phase I Phase I

Breast cancer Phase II

Non-small cell lung cancer Phase III

AGI Dermatics Freeport, NY

Skin cancer Phase II

关于Doxil? ，其原为sequus公司的研发产品，Alza收购sequus后又被强生(Johnson & Johnson)收购，上表中的ORTHO BIOTECH公司 和ALZA公司均为强生集团子公司，Doxil?新适应症的开发和临床试验在二者的共同协作下完

6

成。

INEX公司在脂质体产品的研发领域取得了许多成绩，其创始人 Pieter cullis 是脂质体领域非常著名的人物[10] ，发明了pH 梯度法，INEX公司的靶向化疗技术平台即是以主动载药为基础的。

除了传统的化学毒药物，2008年脂质体技术还被应用于生物制品，如BLP25 为默克公司的一种抗癌疫苗，“Stimuvax? (以前被称作BLP25脂质体疫苗) – 模拟存在于许多肿瘤上的粘蛋白MUC1” 。 7. 讨论

目前上市或临床中的抗肿瘤脂质体采用的多为长循环脂质体，包裹的药物除了化学毒药物，还有一些免疫蛋白或核酸类药物，脂质体技术的应用具有多方面的优势，包括：降低非靶向器官/组织的毒性、减少药物不良反应、提高治疗指数、增加药物溶解度、保护药物在体内的稳定性或提高患者顺应性等等。国外开发脂质体的公司相对集中，且多数都有自己独特的专利技术，从而保证了其产品的竞争力[11]。

抗肿瘤脂质体上市十几年来，研究人员也发现其存在着罕见的载体相关毒性。如Doxil使用高剂量时的皮肤毒性形成手足综合征和口炎-咽炎，临床上可以利用降低药物的剂量或者增加给药间隔等方法解决[4,12,13]。

自从1965 年Bangham 等人发现脂质体[14]，40 多年已经过去了，众多研发公司和科研人员的使脂质体领域的发展日新月异，低毒、靶向、高效的抗肿瘤脂质体给肿瘤的治疗带来了一场新的革命[15]。随着各种新型脂质体的应用，如隐形脂质体（长循环脂质体）、热敏脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、主动靶向脂质体等，必将进一步推动抗肿瘤治疗的发展，给广大患者带来福音。

参考文献：

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7

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