NBZ镇静催眠新药茚地普隆研发及上市进展

NBZ镇静催眠新药茚地普隆研发及上市进展

邓宏勇

（上海中医药大学科技信息中心，201203）

〔摘 要〕 国内失眠治疗药物市场潜力巨大，茚地普隆作为NBZ类镇静催眠新药有一定的发展空间。Neurocrine针对茚地普隆在中国的专利布局已完成，但它在与唑吡坦、艾司佐匹克隆和瑞美替昂的竞争中处于下风，故认为中短期茚地普隆在国际、国内市场前景不容乐观。

〔关 键 词〕 镇静催眠药； 茚地普隆； 研发进展 [中图分类号] R971.3；R956 [文献标识码] A [文章编号]

The Prospect Analysis of Indiplon in Chinese Market

DENG Hong-Yong, XU Ji

(Information Center of Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China)

〔Abstract〕 Domestic insomnia drug market has great potential, Indiplon act as a new NBZ sedative hypnotic drug share a certain space for development. Neurocrine had completed its Indiplon patent layout in China, but it has shown disadvantage in the competition with Ambien, Eszopiclone and Rozerem. Taking into account the challenge from traditional Chinese medicine, Indiplon, in a short term, is not so optimistic in the Chinese market. 〔Key words〕 insomnia drugs; indiplon; market analysis

1 背景

失眠是临床最常见的症状之一，发病率非常高，国外报道的成年一般人群患失眠率在9%~30%之间，老年人则更高，约23%～50%。在我国，失眠是继头痛之后神经科门诊的第二大疾病，严重影响着人们的生活质量。

深圳市的一项调查显示普通人群的睡眠障碍发生率为10.8%，失眠症为5.2%；[1] 最近一项对全国22省(市)老年人睡眠障碍现况调查显示老年人睡眠障碍发生率为49.9%，而山东省城市老年人各种睡眠障碍的现患率为55.73%。[2]

高企的患病率带来的是巨大的治疗失眠药物需求，据中国药学会医院药学专业委员会进行的\北京市居民部分药品使用情况调查(1988)\显示，北京市16岁以上居民中使用过镇静催眠药占35.2%，50岁以上老年居民高达54.8%。[3] 1998-2002六城市催眠药消费情况

700失眠的治疗药物，主要有巴比600妥类(第一代)、苯二氮卓类(BZ，第500第一代催眠药400二代)以及非苯二氮卓类(NBZ，第三

第二代催眠药300代)。第一代催眠药主要是巴比妥类，第三代催眠药200这类药物对失眠有效，同时有较明

100显的残留效应和成瘾性等副作用，

0图1 临床已较少使用； 19981999200020012002

用药金额(万元)1

第二代BZ催眠药睡眠效果好，较前一代有较高的安全系数，缺点包括耐受性、终止给药后失眠症反弹、次日残留反应、精神运动行为和记忆损伤等。临床上有代表性的第二代药物有地西泮(安定)、硝基安定、三唑仑(海乐神)等。

第三代NBZ催眠药的特点是2003-2005催眠药分类使用情况高效低毒、作用迅速，不仅延长睡眠时间还能提高睡眠质量，对次日140120的精神活动无影响，无蓄积作用、

100NBZ耐药性和成瘾性，停药后无截断反

80BZ应和反跳现象。代表药物有唑吡60坦、佐匹克隆、扎来普隆等，从402090年代以来，美国以唑吡坦作为

0主要的镇静催眠药，已有逐步取代200320042005图2 苯二氮卓类药物的趋势。

国内镇静催眠药物使用量呈现逐年上升趋势，其中第二代催眠药占主要，第三代药物所占份额相对较小，有很大的发展潜力。（图1，2）

2 介绍

2．1 茚地普隆(indiplon)

化学名 N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺

N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-alpha]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide

CAS RN 325715-02-4

分子式 C20H16N4O2S （结构如图3） Indiplon是一种吡唑并嘧啶类化合物、GABA-A受体部分激动剂，已知它与该受体的α1亚单位有特异性的结合，通过增强GABA的抑制活性而促进睡眠。上述特异性可能导致减图3 少苯二氮卓类药所具有的不良反应。

2．2 研发及上市

DOV Pharmaceutical公司最初在1998年从Wyeth公司转让到Indiplon技术及四种化合物，然后将Indiplon转让给Neurocrine Biosciences,Inc.，Dov公司保留Indiplon销售额3.5%的专利使用费。辉瑞公司在2006年6月前也参与了Indiplon的研发工作。Indiplon现处于临床Ⅲ期研究阶段。Neurocrine公司向FDA分别递交了Indiplon速释胶囊制剂(IR)和缓释片剂(MR)的新药申请(NDA)，目前尚未获批准。

表1 茚地普隆开发大事表

时间 1998 2002-2003 2004

用药金额(万元)事件

DOV从Wyeth获得Indiplon专利，进而转让给Neurocrine 先后公布了8项Indiplon的Ⅲ期临床阳性结果

先后向FDA提交IR和MR两个剂型的新药申请，但因格式问题遭拒

2

2005.4 2005.5 2006.5 2006.6 2006.11 2007.6 2007.12 再次提交IR的NDA 再次提交MR的NDA

FDA针对MR发出未核准信

辉瑞宣布终止与Neurocrine的Indiplon联合开发协议 FDA推迟了对IR的审批，原因是临床数据不充分 Neurocrine重新向FDA提交MR的NDA

FDA要求Neurocrine进一步提供新药安全性和有效性数据

2．3 专利保护

Neurocrine公司针对Indiplon在世界范围内申请了大量保护专利。在国内，Neurocrine公司已获授权的4项专利和indiplon有关，保护范围覆盖了Indiplon三种结晶体及其衍生物、制备方法、镇定催眠用途等，见表2。[4,5,6,7]

表2 Neurocrine公司在中国申请的茚地普隆相关专利 专利号 00812443.4 00813158.9

申请日 2000.08.10 2000.09.01

优先权

1999.8.10US60/148,313; 1999.8.10US60/148,314 1999.9.2US09/389,524; 1999.10.19US09/421,620 1999.9.2US09/389,524; 1999.10.19US09/421,620 2002.8.26US60/406,072

保护内容

Indiplon的制备方法及治疗失眠症的用途

Indiplon多晶型物(Ⅰ，Ⅱ)和含有该物质的组合物，以及它们作为镇静催眠药等的应用

本申请为00813158.9之分案

Indiplon多形体Ⅲ和相关组合物及其作为镇静安眠药等的用途

200510054548.5 03820245.

X

2000.09.01 2003.08.26

国内其它有关的专利 美德(江西)生物科技有限公司公开的专利“无结晶型态的印地普隆及其制备方法”(200510033218.8)，此发明涉及新型无结晶形态的indiplon及其制备方法，以及包含无结晶形态的indiplon的药物制剂及其在治疗慢性失眠、睡眠混乱镇定、催眠、安眠等中作为药的用途。[8] 另外，军事医学科学院毒物药物研究所樊士勇、郑志兵等发表了改进茚地普隆合成工艺的文献报道(2006)，但此项研究未申请专利。[9]

3 主要竞争药物

NBZ类催眠药较高的价格压制了其目前的市场地位，但在治疗效果和控制副作用方面相对前两代药物的明显优势，决定了它必定要取代BZ类药物，所以，Indiplon真正的对手应该是它的同类，具体来说是唑吡坦、艾司佐匹克隆和瑞美替昂。

唑吡坦(zolpidem,Ambien) 商品名思诺思(Stilnox)，由法国Sanofi-Aventis公司研制，1988法国上市，是第一个NBZ安眠药。从90年代以来，美国以Ambien作为主要的镇静催眠药，已有逐步取代BZ药物的趋势，2002年，赛诺菲公司的DTC营销奠定了Ambien的霸主地位，2003年Ambien年销售额13.3亿美元，到2006年，Ambien已占据美国失眠症治疗药物市场62%的份额。我国1995年进口该产品应用于临床。现国内已有多家药厂生产。唑吡坦将是Indiplon IR剂型的主要竞争者。

艾司佐匹克隆(Eszopiclone) 商品名Lunesta，曾用名Estorra，美国Sepracor制药公司生产，2004年12月FDA批准用于临床。艾司佐匹克隆为佐匹克隆的单一异构体，不良反应较佐匹克隆更少，可长期安全使用，是Indiplon MR剂型的主要竞争者。

3

瑞美替昂(ramelteon) 褪黑素受体激动剂，商品名Rozerem，由日本武田公司开发研制，2005年7月获FDA批准，于2005年9月在美国上市。Rozerem作用于褪黑激素受体而不是GABA，故非成瘾性特征明显，可长期使用。

其它还有佐匹克隆(zopiclone，忆梦返)，扎来普隆(zaleplon，Sonata)等NBZ催眠药，都已上市且国内都能生产，但在安全性、耐受性和成瘾性等方面尚不如Indiplon，所以它们对Indiplon威胁稍小。国内中药抗失眠研究已有一定的基础，认为具有镇静催眠作用的天然药物有酸枣仁、灵芝、红毛五加、五味子、石菖蒲、苦豆子、蜘蛛香、卡瓦胡椒等；有效的中药复方有心神安、眠尔康口服液、颐脑宁、朱砂安神丸、保神开郁冲剂等。镇静催眠类中药产品可能会成为Indiplon在中国特有的竞争者。

表3 国内部分主要NBZ药品

通用名 酒石酸唑吡坦片 酒石酸唑吡坦片 酒石酸唑吡坦片 扎来普隆胶囊 扎来普隆片 佐匹克隆胶囊 佐匹克隆片 佐匹克隆片

商品名 --- 乐坦 思诺思 通安其 瑞晨 青尔齐 金盟 思梦还

包装 10mg*14 10mg*6 10mg*20 5mg*6 5mg*14 7.5mg*6 7.5mg*6 7.5mg*10

生产厂家

上海现代浦东药厂有限公司 湖南千金湘江药业股份有限公司 杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司 珠海行通制药有限公司 山东良福集团制药有限公司 天津华津制药厂

吉林制药股份有限公司

广东省顺德市顺峰药业有限公司

零售价 35.62 11.5 67.7 25.8 33.8 7.46 9.02 8.78

4 结论

伴随着国内居民生活水平提高而产生的催眠药需求增长，必将启动催眠药市场的巨大商机，NBZ药物做为该市场的发展方向，已成为众多制药企业关注的热点。Indiplon是NBZ家族中优秀的一员，具备了第三代催眠药的优势和特点。但是，NBZ催眠药物市场竞争激烈，相对于唑吡坦、艾司佐匹克隆和瑞美替昂等其它NBZ产品，Indiplon在创新和疗效上不具明显优势，而其屡受挫折的FDA上市之路使得它在市场上处于劣势，辉瑞公司选择与其终止合作的动因和时机值得思考。艾司佐匹克隆和瑞美替昂先后成功上市，未来留给Indiplon的空间有限；唑吡坦专利到期，为已经升温的NBZ催眠药物市场更添了把火；可以说，Indiplon在发达国家渐趋成熟的NBZ催眠药市场已失去先机，能否在未来中国的市场有一番做为还需观察。考虑到中国市场有其固有的特点：市场尚需培育、中药产品可能带来的威胁不容忽视等，诸多因素决定了在中短期内Indiplon在中国的市场不会太乐观。

[作者简介] 邓宏勇(1975- ),男，助理研究员，主要从事医药情报分析工作。联系电话：（021）51322251，E-mail: dhy@sohu.com

参考文献

[1] 陆亚文,程志让,李英霞,等.深圳市民睡眠质量流行学调查.中国民康医学杂志[J],2003,15(10):584-587

[2] 刘连启,刘贤臣,刘兆玺,等.山东省城市老年人睡眠障碍患病率的现况调查.中华精神科杂志[J],2002,35(3):180-183

[3] 黄宇,宋友华,汤光,等.10877例北京市居民使用镇静催眠药的调查.药物不良反应杂志[J],2000,(4):221-225

[4] 纽罗克里恩生物科学有限公司.取代的吡唑并嘧啶的合成:中国,00812443.4[P].2000.08.10 [5] 纽罗克里恩生物科学有限公司.N－甲基－N－(3－{3－[2－噻吩基羰基]－吡唑－[1,5－

4

α]－嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺的多晶型物和含有该物质的组合物以及相关的制备方法:中国,00813158.9[P].2000.09.01

[6] 纽罗克里恩生物科学有限公司.多晶型物和含有该物质的组合物及相关的制备方法:中国,200510054548.5[P].2000.09.01

[7] 纽罗克里恩生物科学有限公司.N-甲基-N(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1,5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺的新型多形体及其相关组合物和方法:中国,03820245.X[P].2003.08.26

[8] 美德（江西）生物科技有限公司.无结晶型态的印地普隆及其制备方法:中国,200510033218.8.[P].2005.02.18

[9] 樊士勇,米春来,何新华,等.新型镇静催眠药茚地普隆的合成.中国药物化学杂志.2006,16(6):363-365

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