医学遗传学教案(7)

第七章 基因突变与DNA多态

授课时数：2学时 教学目标

1、掌握基因突变的主要类型及其表型效应 2、掌握DNA多态的主要类型及其特点 3、掌握DNA多态的应用 教学重难点

DNA多态的主要类型及其特点 授课内容

第七章 基因突变与DNA多态 一、基因突变

（一）点突变(或碱基替换

1、概念：一个碱基对被另一个碱基对所替代。 2、主要类型：

1）转换：嘌呤代替嘌呤，或嘧啶代替嘧啶

2）颠换：嘌呤被嘧啶所替代或嘧啶被嘌呤所替代。 3、效应：点突变的效应取决于突变所累及的区域

1） 突变发生在编码区：突变发生在编码区可能会产生以下几个方面的效应： 第一，尽管碱基序列发生了改变，但并不改变其所编码的氨基酸，这类突变称为同义突变。例如， GCG（Ala）→GCC（Ala）；

第二，碱基改变导致所编码的氨基酸发生改变，即由一种氨基酸密码子变为另一种氨基酸密码子，这类突变称为错义突变（missense mutation），如GCA（Ala）→GAA（Glu）；

第三，由编码氨基酸的密码子突变为终止密码，这类突变称为无义突变，突变导致肽链合成提前终止，如TCA（Ser）→TAA（Stop）；

第四，由终止密码突变为编码氨基酸的密码子，这类突变称为终止密码突变，突变导致肽链合成延长，直到下一个终止密码。如TAA（Stop）→TCA（Ser）

2）突变发生在非编码区：如果突变改变内含子外显子接头序列，将会影响到初级RNA剪接；如果突变改变侧翼序列的保守序列，将会影响到RNA转录；如

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果突变改变非翻译区保守序列，将会影响到肽链合成。

（二）碱基插入或缺失

1、移码突变：如果缺失或插入的碱基数不是3的倍数，导致插入或缺失位点之后的阅读框架发生改变，这类突变称为移码突变。移码突变不仅导致改变位点之后的全部氨基酸组成发生改变，而且也会改变肽链长度，所以移码突变的后果通常比点突变严重得多。

2、密码子缺失与插入：缺失或插入的碱基数是3的倍数，这类突变称为密码子插入或缺失，这类突变改变肽链长度。

（三）融合基因：指基因的5’端和3’端来自不同的基因，如在血红蛋白病中Hb Lepore病患者的非α链既不是β链，也不是δ链，而是由δ链和β链融合而成。融合基因的产生是由于在减数分裂过程中，同源染色体配对出现错误，出现不等交换，导致形成的生殖细胞中部分基因重复和缺失，形成融合基因。

（四）动态突变：存在于外显子（编码区或非翻译区）中的3核苷酸重复序列的重复次数在一代一代传递过程中发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生，这类突变称为动态突变。例如，脆性X综合征就是由于FMR1基因的5’端非翻译区内（CCG）n重复次数增加所致。当n小于或等于50时，表型正常；当n大于200时，表现为智力低下；当n界于50和200之间时，个体表型正常，称为前突变。

二、DNA多态：DNA的正常变异，即DNA序列不同，但并不影响个体表型。象前面介绍的染色体多态一样，DNA多态在群体中是变异，在个体中是恒定的，DNA多态按孟德尔方式遗传，而且最罕见的等位基因频率高于1%。

（一）DNA多态的主要类型及其特点

1、RFLP（restriction fragment length polymorphism，限制性片段长度多态）：如前所述，由限制性核酸内切酶切割所产生的DNA片段称为限制性片段。限制性片段长度多态是指由于单个碱基改变而导致限制性内切酶位点发生改变，因而经限制性内切酶切割后所产生的限制性片段长度发生改变。如在基因组某区域存在3个Eco RI切点，它们之间相距2 kb和1kb。经限制性内切酶Eco RI切割可以产生2kb和1kb两个片段，如果中间的酶切位点发生了序列改变，这样就失去了一个内切酶位点，经EcoRI切割后就只能产生一个3kb的片段。这种改

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变并不影响基因的功能，该突变就会在群体中以一定比例存在。群体中就存在两种等位基因，如图所示：

等位基因 1 GAATTC CTTAAG 2kb GAATTC CTTAAG 1kb GAATTC CTTAAG 等位基因2 GAATTC CTTAAG GATTTC CTAAAG 2kb 1kb GAATTC CTTAAG

2、STR（short tandem repeat，STR）：

3、SNP（single nucleotide polymorphism）：单个核苷酸多态，与RFLP和STR不同，SNP不再以长度的差异作为检测手段，而直接以序列的变异作为标记。这样从技术上SNP分析不需要凝胶电泳，而将新的非电泳DNA序列分析技术用于多态检测，便于检测手段自动化。SNP是第三代DNA多态。

（二）DNA多态在医学遗传学中的应用 1、亲子鉴定：

要确定个体之间的亲缘关系，DNA多态分析是最有效的方法，可以通过检测待分析个体的DNA多态位点，通过等位基因分析确定他们之间的血缘关系。

通过对比分析子代和亲代多态位点的基因型，在多态位点上子代的两个等位基因应该分别来自其父亲和母亲，否则他们之间的血缘关系不成立。由于各种基

多态位点1 多态位点2 多态位点3 12 23 34 34 13 21 13 23 31 ２７

因型个体在群体中都存在一定比例，因此在进行亲子鉴定时需要检测多个位点，以保证检测结果的准确性。

2、追踪额外染色体起源：如在对21三体患者进行病因分析时，通常需要分析21三体患者额外的21号染色体的起源，可以通过DNA多态位点分析进行。即从21号染色体上选择多态位点，对患者及其父母进行分析，如下图：

如得到左图结果则表明是母亲的第一次减数分裂不分离，如果观察到右图结果，则是由于母亲第二次减数分裂不分离所致。

3、鉴定细胞来源：在进行移植时，通常需要跟踪移植细胞在受体内的状态，可以采用DNA多态位点分析确定细胞来源。

3、基因定位：DNA多态在人类基因定位中起着非常重要的作用，具体见后。 4、遗传病间接诊断：具体见后。 小结

一、基因突变 二、DNA多态：

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12 233 34 12 234 34 第八章 遗传的基本规律

授课时数：2学时 教学目标

1、掌握分离定律 2、掌握自由组合定律 3、掌握伴性遗传规律 教学重难点

1、分离定律 2、自由组合定律 授课内容

第八章 遗传的基本规律

一、分离定律

基因在体细胞内成对存在，在生殖细胞形成时，成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。

基因型与表现型对应关系：

基因型 ：AA（显性纯合子） Aa（杂合子） aa（隐性纯合子） 表现型： 显性性状 显性性状 隐性性状 婚配型 子代类型及比例 AA×AA AA （100%）

AA×Aa AA （50%）， Aa（50%） AA×aa Aa （100%）

Aa×Aa AA （25%），Aa （50%），aa （25%） Aa×aa Aa （50%），aa （50%） aa×aa aa （100%） 二、自由组合定律

在生殖细胞形成时，成对的基因彼此分离，不成对的基因自由组合。

AaBb X AaBb

生殖细胞 AB Ab aB ab

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