钙调磷酸酶抑制剂(2)

疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。

2、用法用量

【环孢素】

口服：剂量依病人情况而定，一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14～17．5mg，于术前4～12小时1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然后根据肌酐和山地明血药浓度，每周减少5%，直到维持量为每日每千克体重5～10mg止。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释，温度最好为25℃。打开保护盖后，用吸管从容器内吸出所需山地明量（一定要准确），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑胶杯）。药液稀释搅拌后，立即饮用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用，确保剂量准确。用过的吸管放回原处前，一定要用清洁干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明药液混浊。静注法仅用于不能口服的病人，首次静脉注射量应在移植前4～12小时，每日每千克体重5～6mg（相当于口服量的1/3），按此剂量可持续到手术后，直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:100浓度，缓慢地于2～6小时内滴完。

【他克莫司】

口服给药每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。次免疫抑制剂量 - 成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。

3、禁忌症

（1）对本品过敏者禁用。 （2）严重肝、肾损害者忌用或慎用 （3）孕妇及哺乳期妇女慎用

【禁忌症诠释】

（1）对本品过敏者禁用。

在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生

理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反应的后果。药源性疾病可分为两大类，第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的，其危险性较低。第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防，其发生率较低但危害性很大，常可导致病人死亡。影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关，如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。另一方面与医药人员在用药过程中不当有关，如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。一般不包括药物极量所引起的急性中毒。它的发展与化学药物品种的日益增多密切相关。药物引起的损害，也和其他病因引起的损害一样，有其流行病学特点。有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后。由药物引起的各种疾病、如心律失常、弥漫性肺炎、肺纤维化，暴发型肝炎、慢性活动性肝炎，肾病综合征或肾功能衰竭、皮炎、再生障碍性贫血、溶血性贫血、精神错乱、消化道出血和癌肿等，均为明确的病症。

（2）严重肝、肾损害者忌用或慎用

症状性肝损害常有厌食、乏力、腹胀、恶心、呕吐、尿色黄、黄疽等,肝功能持续明显异常,常进行性加重图。肝功能检查,ALT有不同程度的升高,多在正常的3-20倍,少数患者出现急性肝功能衰竭。出现症状性肝损害,需停用CaN抑制剂,如及时停药并给予保肝及对症处理,多数患者预后较好,肝损害可在6个月内恢复。本组患者ALT均有升高,最高达465u·L-1。经停用CaN抑制剂,并给予保肝及对症处理,6个月内全部恢复正常。但文献报道极少数服用CaN抑制剂治疗的患者发生了重症甚至是致死性肝坏死。该类患者慎用。

大部分服用CsA的患者都存在一定的肾功能异常，表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症，以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒，但对尿量和钠重吸收影响较小。在CsA治疗头几个月，肾小球滤过率的改变最大。仅检测血清肌酐，不能正确反应肾功能的逐渐降低，反而会掩盖渐时的肾损伤，而蛋白尿可能是一个较好的指标。采用较低的CsA剂量可减缓病情的进展，尤其合用于霉酚酸。CsA诱发肾功能异常，可降低血红蛋白的产生，是移植患者常见慢性贫血的原因之一。

（3）孕妇及哺乳期妇女慎用

胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障，胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的，由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。绒毛膜内含有脐血管分支，从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛，这些绒毛分散在母体血之中，并吸收母血中的氧和营养成分，排泄代谢产物。

胎盘中有子体与母体各自独立的两个循环系统（即使发展到血窦内皮型，例如兔胚晚期，仍有一层内皮细胞把两方分隔开来）。绒毛可视作半透膜，全部绒毛与母体血液接触的面积达7～14平方米；当母血在绒毛间隙以及子血在绒毛内流动的同时，即能进行物质交换。

CaN抑制剂能通过胎盘屏障，直接作用于胎儿，导致胎儿发育不正常甚至出现畸胎，因此怀孕期妇女应禁止使用CaN抑制剂药物。

乳母用药后药物进入乳汁，但其中的含量很少超过母亲摄入量的1%～2%，故一般不至于给乳儿带来危害，然而CaN抑制剂药物在乳汁中的排泄量较大，乳母服用量应考虑对乳儿的危害，避免滥用。一般分子量小于200的药物和在脂肪与水中都有一定溶解度的物质较易通过细胞膜。在药物与母体血浆蛋白结合能力方面，只有在母体血浆中处于游离状态的药物才能进入乳汁，而与母体血浆蛋白结合牢固的药物如抗凝血的华法林不会在乳汁中出现。另外，要考虑药物的解离度，解离度越低，乳汁中药物浓度也越低。CaN抑制剂易于在乳汁中排泄。哺乳期妇女应当禁止使用CaN抑制剂。

（八）不良反应

1、不良反应类型

（1）引起高血压、高血脂 （2）引起感染

（3）潜在恶性肿瘤危险 （4）中枢神经系统紊乱 （5）齿龈增生和多毛症 （6）肝毒性 （7）骨髓抑制 （8）肾脏毒性

2、不良反应机制

（1）高血压、高血脂

心脏移植后常有系统性高血压，通常与采用激素合并钙调神经磷酸酶抑制剂（CaN抑制剂）治疗有关。引发机制尚不完全清楚，可能与内皮素升高，一氧化氮合成系统受损，神经内分泌系统激活，血量过多及血管反应性的改变等有关。

CaN抑制剂通过抑制26-羟化酶的酶活性，降低胆固醇的代谢。同时CaN抑制剂还与LDL的受体结合，造成血清LDL、胆固醇水平升高。此外，CaN抑制剂可提高肝脂肪酶活性，降低脂蛋白脂肪酶活性，极大地影响到VLDL和LDL在血中的清除。CaN抑制剂以上这些作用，都促使了高血脂的发生，并使心血管病变发生的危险性显著增加。

（2）感染

CaN抑制剂的应用有可能导致免疫过度抑制，感染机会增多。尽管CaN抑制剂本身具有有限的抗生素活性，但在机体应用中并未见明显体现。由于CaN抑制剂是以影响T细胞免疫为主，对抗体产生影响较弱，因此，机体对细菌和真菌的抗感染能力尚有一定保留；但对机体与T细胞免疫相关的抗病毒、抗肿瘤的免疫反应具有一定的影响。由于CaN抑制剂无法降低疱疹感染的发生率和严重度，治疗过程中易于发生肺孢子虫感染，尤其在心脏移植的aI要采取预防措施。巨细胞病毒感染是移植患者难以预测的并发症，因移植患者在给予免疫抑制治疗的同时，合并应用预防性抗病毒化疗药物，这样可使巨细胞病毒特异性T细胞免疫受损，使患者在治疗后期易发生感染。但与巯唑嘌呤、泼尼松，或霉酚酸相比。CaN抑制剂的应用后引起巨细胞病毒感染的发生率还是较低。

（3）恶性肿瘤

免疫系统负责清除癌性细胞，由于CaN抑制剂的长期应用会引发机体免疫监控失常。故引起恶性肿瘤发生率升高。然而，新近的研究认为CaN抑制剂可能还有另外的促癌作用机制。体外实验表明。CaN抑制剂可引发腺癌细胞形态的改变，包括细胞膜起皱，大量伪足突起，表现为侵入性生长。这些变化可被TGF-O的单克隆抗体阻断。体内研究发现，CaN抑制剂可促进肿瘤在免疫缺陷小鼠体内的生长；而TOF-单克隆抗体具有抑制CaN抑制剂提高肿瘤转移数量的作用。这些发现均提示，CaN抑制剂可直接作用于细胞，促进肿瘤生长。该作用与CaN抑制剂对宿主免疫细胞的抑制作用没有相关性，而与CaN抑制剂引发的TGF-B产生增多相关。CaN抑制剂还抑制DNA修复，诱导活化T细胞凋亡，早期移植治疗中，CaN抑制剂诱发的免疫过度抑制，常导致某一特定类型恶性肿瘤的高发，尤其是与病毒相关性肿瘤如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。许多患者在降低CaN抑制剂剂量或停药后淋巴瘤消退，说明CaN抑制剂选择性抑制T细胞，可能损害了机体对EB病毒诱发的B淋巴细胞增殖的抵抗力。淋巴瘤的发生率在移植后aI明显高于其后几年，而此时免疫抑制的水平通常也较高。在普通人群所患肿瘤中，淋巴瘤的发生率为5％，而在移植患者中的发生率为22％。皮肤癌也较常见。尤其是鳞状细胞癌。其他风险包括移植导致以前治愈的肿瘤复发。因此有过恶性肿瘤病史的患者基本上不能进行移植手术。

（4）中枢神经系统

神经系统的不良反应可能与CaN抑制剂的高脂溶性有关。常见的不良反应为非自主震颤，通常发生于移植后，并伴发高血压，剂量降低可减轻病症。而摄取功能紊乱、皮肤感觉异常、外周神经病变等较少见。由于许多抗惊厥药物可影响CaN抑制剂的代谢，故采用抗惊厥药物治疗时，需要对CaN抑制剂的使用进行监控和剂量调整。

（5）齿龈增生和多毛症

CaN抑制剂引发的齿龈增生，与患者自身潜在性的慢性齿龈炎有关。而引发的多毛症主要是原有的毛发过度生长，基本上不需要干预。

（6）肝毒性

一些移植患者服用CaN抑制剂可引发肝毒性，主要表现为胆红素和转氨酶升高。CaN抑制剂由肝摄取，在肝脏的浓度高于其他器官，并且主要在肝中代谢，故在代谢过程中产生过量的自由基，或抑制组织和细胞对生理或非生理性自由基的处理，从而造成抗氧化机制的受损，损伤肝细胞造成CaN抑制剂代谢紊乱，引发肝毒性。细胞膜脂质过氧化是细胞死亡的共同机制，CaN抑制剂对此也有促进作用。采用合并用药，治疗药物监控，可使同种异体排斥反应减少，减少CaN抑制剂的用药量，肝功能异常的发生率明显下降。

（7）骨髓抑制

与霉酚酸、西罗莫司等不同，CaN抑制剂引起骨髓抑制现象不常见，仅占患者的1％。血管病性溶血性贫血和血小板减少症是严重的并发症，但极少见，主要是由于小血管病理改变。造成红细胞机械损伤，引发血管内溶血，产生溶血性血尿症。

（8）肾脏毒性

大部分服用CaN抑制剂的患者都存在一定的肾功能异常，表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症，以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒，但对尿量和钠重吸收影响较小。在CaN抑制剂治疗头几个月，肾小球滤过率的改变最大。仅检测血清肌酐，不能正确反应肾功能的逐渐降低，反而会掩盖渐时的肾损伤，而蛋白尿可能是一个较好的指标。采用较低的CaN抑制剂剂量可减缓病情的进展，尤其合用于霉酚酸。CaN抑制剂诱发肾功能异常，可降低血红蛋白的产生，是移植患者常见慢性贫血的原因之一。

CaN抑制剂的肾毒性可分为急性和慢性毒性。急性肾毒性是功能性改变，在开始

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说教育文库钙调磷酸酶抑制剂(2)在线全文阅读。