难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进展(3)

难溶性药物

60天津药学　Tianjin　Pharmacy　2007年10月　第19卷第5期

服制剂。通过体外溶出度试验研究体内外相关性的药

物主要是第Ⅱ类药物,因为该类药物的溶出速率是药物吸收的限速过程。

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Skelly等将体内外相关的程度分为3级:①1级相关:系指体内药时曲线上的每一点(例如每个时间的吸收分数)均与体外各时间药物溶出量相关,又称点对点相关。②2级相关:系指体内药时曲线按折积法计算的体内平均贮留时间与体外平均溶出时间的相关性。③3级相关:系指体内药时曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外平均溶出时间的相关性。211　体内外相关性基本评价方法2.1.1　体外溶出度与体内生物利用度参数回归法　在一室模型时最常用,由体内各个时间的吸收分数f,与体外累积溶出百分率进行比较,以t时间内吸收分数为因变量Y,以对应时间体外累计溶出百分率为自变量X,,

]

研究,。2.1.2　统计矩分析法　统计矩分析法不受模型的限制,将药时曲线看作某种概率统计曲线,可避免上述方法中的不足。体内参数可采用平均体内药物贮留时间(MRT)、平均药物吸收时间(MAT)或平均体内释药时间(MDT),体外参数采用体外平均释放时间(MDTinvitro),通过比较体内外参数,建立较高水平的相关性。本法特点是无须假设药物在系统中的转运动力学,并应用了所有的体内外数据进行计算。温新国[21]

等应用统计矩分析法比较了盐酸二甲双胍片国产品与进口产品的药动学参数及体内外相关性研究,结果两种产品具有生物等效,且二者的体内外相关性良好。2.1.3　模型依赖方法　模型依赖方法是根据药物动力学模型来计算。单室模型时,应用Wagner-Nelson方程,多隔室模型,应用Loo-Rieglman法进行吸收分析,该两式为计算吸收分数的通式。在实际应用时,选择几个时间段,将不同时间的体内参数如X、吸收分数等对相应时间的体外溶出参数作图,建立相关性,这种相关性水平较高,且确定了体外溶出与体内溶出/吸收之间的直接关系。由于本方法应用了所有体内外数据

[22]

点,故能反映曲线全部形状。戈升容等采用模型依赖方法对美洛昔康片溶出度和体内外相关性进行了考查,发现不同厂家的产品溶出度存在差异,且体内外具有相关性。

212　体内外相关性研究的其他方法　对于药物的相对溶出速度、胃肠道壁的渗透速度及总体药物吸收百

分率对体内外相关性的影响,李凌冰等介绍了一种

应用人工神经网络来评价药物体内外相关性的新方法(artificialneuralnetworksappliedtotheinvitro-invivocorrelations,ANN-WIVC)。该方法能克服经典回归方法中一些难以解决的困难,可以成为一种可靠的体内外相关性研究的工具,用于评价同一药物不同制剂的体内外相关性。对于非线性动力学的药物,SuJie[24]

等提出了新的评价药物体内外相关性的非线性模型,并设计了一套数学统计方法用于该模型的数据统计。3　结语

由于影响药物体内外相关性的因素很多,包括药物制剂因素、,目前药物体内外,对于适合绝大部,均有待进一步研究总结。

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