一室模型4 - 图文

药物在体内分布与排除的一室模型与分析

摘 要 本文讨论了药物动力学中的血药浓度随时间变化规律及确定给药方案的问题。

针对问题一，在只有中心室的条件下，运用微分的数学思想，建立了一次给药时血药浓度关于时间的微分方程模型。按照快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式，不同的初值对应微分方程不同的解，分别得到3种给药方式下血药浓度随时间变化的表达式。根据某种药物血药浓度随时间变化的数据，利用最小二乘法进行曲线拟合，解出此药物动力学参数。运用Matlab软件分别画出3种情况下的血药浓度曲线图，反映了血药浓度随时间递减或波动递减的趋势。

针对问题二和问题三，在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种多次重复给药方式下，采用问题一中一次给药方式下的血药浓度表达式，运用迭代的方法计算出多次给药方式下血药浓度表达式，利用Matlab软件画出血药浓度曲线的图形。通过控制变量法，依据相关资料分别赋予时间间隔和给药剂量不同的值，运用Matlab软件画出多组血药浓度随时间变化的曲线图,进行分析、比较。联系具体实际情况，即可对给药时间间隔与给药剂量的确定提供指导。

本文中建立的为线性微分方程模型，可推广至非线性模型，在现实生活中可运用于农药残留物和血液中酒精浓度的测定 。

关键词 微分方程模型；曲线拟合；迭代；控制变量法

一、问题重述

随着社会的发展，人们越来越关注医疗保健，这极大地推动了临床医学的发展，而在这一过程中药物疗效的测定显得尤为重要。根据药物动力学知识知，血药浓度即单位体积内药物的含量的大小会直接影响药物的疗效，浓度太低达不到预期的效果，浓度太高会导致药物中毒、副作用太强和药物浪费。而药物在机体内的一系列化学反应会影响血药浓度随时间、空间的变化。

药物动力学在研究血药浓度随时间变化的过程中常建立房室模型，房室是指有机体的一部分，机体会因为其研究过程中条件和对象的不同分为多个房室，同一房室内的药物分布均匀，即血药浓度相同。讨论按固定时间间隔，多次重复按固定剂量给药方式，为了维持药品的疗效和保证机体的安全，要求血药浓度在一个合适的范围内，通过建立数学模型解决以下三个问题。

(1)建立只有中心室的一室模型，求解在快速静脉注射、恒速静脉注射（持续时间为?）和口服或肌肉注射3种给药方式下的血药浓度，并画出血药浓度曲线的图形。

(2)在多次重复快速静脉注射给药方式下，写出血药浓度表达式并作图。讨论怎样确定时间间隔和给与固定剂量，使血药浓度的变化满足上述要求（实际上为了简化起见，常采用加大首次剂量给药的方式，给出这种情况下的给药方案）。

(3)在多次重复恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的给药方式下，给出血药浓度的简图，并选择一种方式讨论确定时间间隔和每次给予固定剂量的问题。

二、问题分析

针对问题一，先建立中心室药物含量随时间变化的微分方程模型（[1]），其中药物含量的变化取决于注入速率与中心室自身排泄速率，然后解出药物含量随时间变化的关系式，再根据浓度、体积和药物含量的联系求出血药浓度随时间变化的关系式。查阅资料得到某种药物的具体实例，运用Matlab软件进行曲线拟合([2])可确定药物动力学参数（[3]），画出血药浓度曲线的图形。而快速静脉注射、恒速静脉注射和口服或肌肉注射这三种情况是在微分方程不同初值条件下的特解。对于快速静脉注射，起始血药浓度为药物总含量与中心室体积之比，中心室的给药速率为零；对于恒速静脉注射，起始血药浓度为零，中心室的给药速率为常数，即药物总含量与注射时间?的比值；对于口服或肌肉注射，起始血药浓度为零，然后以肌肉为另一房室，建立该室药物含量随时间变化的微分方程模型，其中药物含量变化由该房室自身排泄药量组成，代入初值条件即开始注入药物的总含量，求出该房室药物含量随时间变化的关系式。通过该关系式可求出中心室的给药速率。把三种不同的初始条件带入微分方程模型中，即可求出三种不同注药方式下血药浓度随时间变化的关系式。

针对问题二，先设定注射药物时间间隔和药物剂量。采用问题一中一次给药方式下的血药浓度表达式，利用迭代算法算出多次给药方式下血药浓度随时间变化的表达式，用Matlab软件画出血药浓度随时间变化的图像。通过控制变量法，查阅资料分别赋予给药时间间隔与给药剂量不同的值，运用Matlab软件画出多组血药浓度随时间变化的曲线图，进行分析对比确定给药方案。

针对问题三，在恒速静脉滴注和口服或肌肉注射的多次给药方式下，血药浓度表达式计算方法同问题二。选择恒速静脉滴注多次给药方式讨论时间间隔和固

1

定剂量，采用上述相同的控制变量法进行讨论。

三、模型假设

(1)忽略注射到肌肉中的药物转化到中心室所需时间。 (2)假设肌肉注射的药物全部转化到中心室。

(3)假设以肌肉为吸收室的药物排泄速率和转移到中心室的速率为常数。 (4)假设中心室药物排泄速率为常数。

(5)假设中心室的体积在整个过程中保持不变。 (6)假设注入的药物全进入中心室。

四、符号表示

?

c

恒速静脉注射持续时间 血药浓度 时间 中心室体积 中心室药物排泄速率 药物进入中心室速率

恒速静脉滴注的药物注射速率 肌肉内药物排泄速率 肌肉到中心室的转移速率 恒速滴注时的时间间隔 初始注入药物剂量 中心室内t时刻的药物含量 肌肉内t时刻的药物含量

t v

k

r k1

k2

k3 t0

m0 x?t?

y?t?

五、模型的建立与求解

本文在只有中心室的条件下，考虑中心室内血药浓度随时间的变化，建立微分方程模型。 5.1模型的建立

按照快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式，不同的初值对应微分方程不同的解，分别得到3种给药方式下血药浓度随时间变化的表达式。

5.1.1针对问题一

考虑中心室内药物含量随时间变化的关系，建立两者之间关系的微分方程。快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服或肌肉注射这三种不同的给药方式是微分方

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程在不同初值条件下的特解，其中药物含量的变化由该时刻注入的药量和中心室排除的药量组成，变化过程如图1所示：

图 1 一室模型示意图

中心室内药物含量随时间变化的微分方程为：

dx?t??r?kx?t? (1) dt运用常微分方程相关知识解出中心室内药物含量与时间变化的关系式，又由于血药浓度等于药物含量与中心室体积之比，即：

x?t? c?t?? (2) v由(1)和(2)可计算出中心室内血药浓度随时间变化的关系式。

m当快速静脉注射时，起始血药浓度c?0，起始的注射速率为0；

v当恒速静脉滴注时，起始血药浓度c?0，起始的注射速率为k1； 当口服或肌肉注射时，起始血药浓度c?0。

假定以肌肉为房室，建立该房室内药物含量随时间变化的微分方程，其中某时刻的药物含量变化由该时刻排除药物量所决定，变化过程如图2所示：

图 2 药物经吸收室进入中心室示意图

肌肉内药物含量随时间变化的微分方程为：

?dy?t???k2y?t?? ?dt (3)

??y?0??m0通过该微分方程可求出肌肉内药物含量随时间变化的关系式，进而算出该种

给药方式下肌肉到中心室的转移速率。

最后把不同给药方式下的初始条件带入微分方程的通解中，算出各自给药方式下血药浓度随时间变化的方程式，用Matlab软件画出不同的血药浓度曲线图

3

形。

快速静脉注射的多次重复给药方式下,在上述一次给药模型的基础上利用迭代得出表达式，从而确定给药时间间隔和剂量。 5.1.2针对问题二

设定快速静脉注射的时间间隔为t0，注射的剂量为m0。采用问题一中一次给药方式下的血药浓度表达式进行迭代，求出多次重复给药方式下的血药浓度表达式，运用Matlab软件画出其图形。

通过控制变量法，确定适当地时间间隔和固定剂量。首先固定给药剂量，根据经验和查阅资料取6组不同的时间间隔，分别用Matlab软件画出各自血药浓度随时间变化的曲线图，对比分析确定出最佳时间间隔。其次选取适当时间间隔，取3组不同的给药剂量，分别用Matlab软件画出各自血药浓度随时间变化的曲线图，对比分析可找出最佳给药剂量。

以下选择恒速滴注进行讨论，相对以上快速注射，其应根据给药持续时间的不同分段求解。 5.1.3针对问题三

在恒速滴注和口服或肌肉注射多次重复给药方式条件下，求解两者通式的方法与问题二相同，并运用Matlab软件画出各自给药方式下血药浓度曲线图。选择恒速静脉滴注的给药方式确定其时间间隔和固定剂量，其确定方法与上述控制变量法相同。 5.2模型的求解

本文建立的是含参数常微分模型，首先应进行参数的确定。 5.2.1药物动力学参数的确定

以某种药为具体事例，查阅相关资料得到相关数据([4]),一室模型快速静脉注射下的血药浓度数据如下表1所示：(t=0注射300mg)

表1 中心室血药浓度—时间数据表 t(h) 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 7.45 6 5.24 8 3.01 c(ug/ml) 19.21 18.15 15.36 14.10 12.89 9.32 用Matlab软件进行最小二乘曲线拟合（程序代码见附录1），得

中心室体积v=15022ml，中心室排泄率k=0.2347，拟合图像，如图3所示：

图 3 药物浓度随时间变化的曲线图

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