片剂车间洁净区臭氧消毒验证方案

济世药业GMP文件 洁净区臭氧消毒验证方案

文 件 编 号 XXXX 起 草 人 起 草 日 期 版本号 分 发 部 门 片剂车间洁净区臭氧消毒验证方案（玉泉厂区） 00 审 核 人 审核日期 原文件有效期 批 准 人 批准日期 执 行 日 期 XXXX 综合片剂车间、设备部、质量部 1. 概述

1.1 综合片剂车间洁净区消毒采用的是臭氧消毒。

臭氧是一种广谱高效灭菌剂，具有强烈杀菌消毒作用。在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，为无污染消毒剂。

臭氧发生器为综合片剂车间公共设施，按车间工艺布置图安装于综合制剂车间二楼空调机房内，为综合片剂车间洁净区进行消毒。臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌的目的。消毒时，打开臭氧发生器，臭氧灭菌浓度在开机1小时后，达到10ppm以上。 1.2 设备基本情况

设备名称：臭氧发生器

设备型号：TBC2326CHW、TBC2126CHW 生产厂家：XXXX 安装地点：XXXX 2. 目的与范围

2.1 目的：为确认臭氧发生器能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，通过微生物挑战性试验，确定在预定的消毒程序时间内臭氧对洁净室（区）的消毒效果及消毒周期。 2.2 范围：对臭氧发生器进行预确认、安装确认、运行确认及性能确认。 3. 验证人员及分工 人 员 XXX XXX XXX XXX

职 务 质量保证部部长 生产部部长 设备部部长 设备管理员 验证分工 组长 副组长 副组长 成员 参与验证实施。 主要工作职责 负责验证的总体策划与协调，组织整体验证实施。 具体负责验证实施。 参与设备的安装、运行、性能确认工作。 济世药业GMP文件 洁净区臭氧消毒验证方案

参与验证工作，负责组织操作人员及验证用工器具。 负责试验的各项指标的检测。 负责试验的各项指标的检测。 起草验证方案，参与验证实施，汇总验证报告。 XXX XXX XXX XXX

车间主任 QC QC QA 成员 成员 成员 成员 4. 相关文件及培训

4.1《药品生产质量管理规范》(2010年版) 4.2《中华人民共和国药典》(2010年版) 4.3《产品使用与维修说明书》 4.4《洁净室（区）臭氧消毒管理规程》

4.5 验证的培训：对参与设备验证人员进行培训，并有培训记录。（见附件1） 5. 验证内容 5.1 预确认

5.1.1 臭氧发生器的选择

a、臭氧消毒的浓度（C）：参照《消毒技术规范》的标准：D级洁净区密闭空气臭氧灭菌浓度为5 ppm，60 min可达到空气灭菌；对物体表面沉降菌落需要20-30mg/m浓度相当于（10-15ppm），60 min可达到空气灭菌。因此，我们D级洁净厂房臭氧灭菌浓度C定为10ppm(空气中：1ppm=1.96 mg/m)，消毒时间为60min。

b、臭氧衰退系数为0.4208；设计、运用臭氧消毒60min达到相对浓度后，继续维持一段时间（1—1.5小时），即可达到机器、设备和建筑物表面沉降菌的杀灭目的。 c、消毒空间体积（V）： V=V1＋V2＋V3

V1——洁净区空间体积

V2——HVAC系统空间体积（可略不计） V3——保持洁净区正压所补充的新风体积

注：V3为循环时空气损失体积，在实际计算过程中，V3＝HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%×10%（保持洁净区正压需补充的新风量）×42.08%（计算臭氧半衰期的预算值）＝循环系统总风量的1.05%。

按上述要求，空气中的臭氧浓度（C）应达到10 ppm，折算为19.6mg/m3；臭氧发生器工作1h后，臭氧衰退系数（S）为0.4208；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（g/h）：

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现有2台空调机组J2-3、J2-4，型号TBC2326CHW、TBC2126CHW，送风量45550 m3/h，控制

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洁净区臭氧消毒验证方案

综合片剂车间洁净区面积共2180m，厂房高2.8m，洁净标准（D级）；购买一台内置式臭氧发生器，放在空调机组中效过滤器后送风段，使用时，对空调机组控制的洁净区进行消毒。

按洁净室体积及空调系统风管体积等计算所需臭氧量：

洁净室体积为V1；HVAC系统风管体积为V2（忽略不计），V3为保持洁净室正压所补充的新风的臭氧量。

消毒空间体积为：V=V1+V2+V3

J2-3、J2-4：洁净室体积V1=2180m2×2.8m=6104m3；HVAC系统风管体积为V2（忽略不计）；保持洁净室正压所补充的新风的臭氧量V3=45550 m3/h×1.05%=478m3；故： V=V1 +V3=6104m3+478m3=6582m3

空气中的臭氧浓度（C）应达到10 ppm，折算为19.6 mg/m3。臭氧发生器工作1h后，臭氧自然衰退系数（S）为0.4208；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（g/h）： W=19.6 mg/m3×6582 m3÷0.4208=306576 mg/h=307 g/h

以上计算结果表明，空调机组控制的净化面积所需的臭氧最大量是307 g/h，因此，南京天加空调设备有限公司TBC2326CHW、TBC2126CHW型号臭氧发生器，其臭氧发生量总和为540g/h，能够满足灭菌要求。 5.1.2主要技术参数：

设备型号：TBC2326CHW；电源：220V/50Hz；臭氧发生量：270 g/h； 设备型号：TBC2126CHW；电源：220V/50Hz；臭氧发生量：270 g/h。 5.2 安装确认

5.2.1目的：评价臭氧发生器的安装是否符合设计规范及工艺要求。

5.2.2方法：检查资料文件、电气部分、辅助设施配套情况、机器放置区域等。 5.2.3标准：

a、检查安装确认所需文件资料 文件编号 -- -- -- -- -- 附件2 文件资料确认记录

b、电气部分：电源控制系统和臭氧发生器一体式装置；电源220V/50Hz，连接方式正确，触点牢固，有良好接地。

文件名称 玉泉综合制剂车间空气净化系统验证方案 空气净化系统操作规程 空气净化系统维养规程 高效臭氧消毒机使用、维养、清洁规程 高效臭氧消毒机设备档案 存放地点 质量保证部 质量保证部 质量保证部 质量保证部 档案室 济世药业GMP文件 洁净区臭氧消毒验证方案

c、臭氧发生器安装位置：按设备平面布局图将其放置在空调机房内空调机组中效过滤器后送风段，打开臭氧发生器，然后被送到各洁净室。

d、臭氧发生器主柜基本水平，柜体高度方向与地面垂直水平，各连接部件应坚固、牢靠；连接线应穿PVC阻燃管加以保护，且布线应整齐、美观。（见附件3 安装确认记录） 5.3 运行确认：

目的：根据拟定的标准操作规程对设备整体进行空载试验来确认该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。运行确认包括以下内容： 5.3.1 标准操作规程的适用性 5.3.2 设备安全性能及运行参数确认 5.3.3 设备控制程序确认 5.3.4 设备运行的稳定性 5.3.5 运行确认表 序号 1 确认内容 电气、仪表控制 确认要求 各功能键键、开关应控制灵活、准确、有效 检查电源接头是否正确，检查臭氧管是否发光；2 设备整体情况 检查臭氧发生器密封是否完好。 按臭氧发生器操作维养规程进行操作，设备运转3 见附件4 设备运行确认表 5.4 性能确认

5.4.1 目的：确认预定的臭氧消毒程序在洁净区空间消毒后，微生物杀灭率≥90%。 5.4.2 金黄色葡萄球菌挑战性试验

a、生物指示剂的制备：取金黄色葡萄球菌制备菌液；培养48小时，稀释成1200个/ml。临用前在营养琼脂培养基平皿中加入1ml上述菌液，并使之在培养基表面均匀分布。

b、选取关键房间（二更、粉碎过筛间、制粒间（沸腾干燥）1、一步制粒间、糖包衣间、铝塑包装间3、包衣间2、胶囊填充室1、压片室1、颗粒包装间）进行测试。每个房间放置2个培养皿。

c、臭氧发生器开启的同时打开注有菌液的培养皿上盖，至臭氧消毒程序结束。

d、把培养皿放入37 ℃恒温箱中培养48 h，进行菌落计算。同时以未经臭氧处理的培养皿做空白对照。

设备运转实验 正常。 检查 检查 确认方法 检查 济世药业GMP文件 洁净区臭氧消毒验证方案

e、计算杀灭率：

灭杀率（%）?消毒前对照组平均菌落数?消毒后平均菌落数?100%

消毒前对照组平均菌落数f、微生物挑战试验和臭氧浓度测试同步进行；

g、上述试验应连续进行三次，确认灭菌过程的重现性。 见附件5 性能确认-微生物挑战试验记录 5.4.3 消毒周期的确认

5.4.3.1 方法：每周（7天）对D级洁净区进行一次臭氧消毒，分别在第一天、第四天和第七天选取关键房间（二更、粉碎过筛间、制粒间（沸腾干燥）1、制粒间（沸腾干燥）2、一步制粒间、洁具室、中转站1、糖包衣间、二维总混间1、二维总混间2、中转站2、铝塑包装间1、铝塑包装间3、制浆间、包衣间2、胶囊填充室1、胶囊填充室2、囊壳存放室、化验室、压片室1、压片室3、塑瓶包装间1、塑瓶包装间2、颗粒包装间）进行微生物检测，连续进行三周检测全部合格，可确定消毒周期7天是有效期。

5.4.3.2 合格标准：菌落数≤100个/皿。 见附件6 性能确认-消毒周期确认记录 5.5 异常情况及偏差处理 5.5.1 异常情况处理程序

5.5.1.1 臭氧发生器日常监测过程中，应严格按照设备标准操作程序、维护保养程序、取样监测程序、检验标准操作程序和质量标准进行操作和判定。出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：

a) 在不合格点重新取样检测一次不合格项目。重新检测的项目必须合格。 b) 其它运行验证项目不符合要求时，应重新调试或请供应商现场调试。

c) 若属系统运行方面的原因，必要时报验证领导小组，调整系统运行参数或对系统进行处理。 5.5.2 偏差或变更说明

验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析和处理。 6. 验证结果评定及结论

6.1 验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。

6.2 验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。

6.3 验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。

6.4 验证总结论：验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。 见附件7 验证结果和评价

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