的最终产物，以此来确定清洁难易程度。清洁难易程度可分为4 级( 表2)，该维度需要由熟悉产品工艺、生产经验丰富的员工、工艺员等综合评分确定最终的分值。最后，确定设备中残留物在清洁该设备的清洁剂中的溶解性，可参照图2，得出溶解性评估的分值。最难清洁设备评估综合评定分值由两方面分值相乘而得。在已分好的设备类型中选择综合评估分值最高的反应釜，若涉及同一工序中反应釜类型、型号、用途及综合评估分值一致的情况，可任意选择其中一台进行清洁验证。根据表3 对A1、A2 工序中设备的评估，确定出最终需要清洁验证的反应釜，见表4。
3 原料药生产清洁验证程度的确定
验证的程度主要是确定清洁验证的检查项目以及清洁过程中的各项参数。清洁验证的主要检查项目包括清洁效果、脏污保留时间、清洁有效期。如果清洁后未达到一定的清洁效果，残留物限度超标，或者由于脏设备存放时间太长，规定的清洁方法已经无法除去设备内污物，或者已清洁干净的设备存放时间太长，均可能影响下批产品的质量，因此对于生产中直接与产品接触的设备，这3 项均需要进行验证。具体的清洁验证程度如表5 所示。
清洁过程中的参数主要包括化学残留限度、取样计划等。化学残留限度的确定是清洁验证的难点和重点之一。国际上有3 种确定残留限度的方法，即肉眼观察限度、最低日治疗剂量(MTTD) 的1/1 000，残留浓度限定为10×10-6。肉眼观察限度往往只适用于日常监控，在清洁验证时作为标准是不合理的。目前，多数企业可能会用10×10-6 作为清洗干净的标准。然而，残留物的限度与产品的批量及设备的总面积有很大关系，特别是对于共线产品，在确定残留物限度时，应综合比较，选择限度最低的残留量作为最终限度。取样计划主要涉及取样时间点、取样方法、取样位置等信息。取样方法主要包括擦拭法和淋洗法。采用擦拭法取样时，必须有合适的理由来确定取样点，可运用失效模式和影响分析(FMEA) 风险评估工具，确定最难清洁的位置作为取样点。另外，需注意的是，尽管API 生产设备多达90％的表面都是看得见的，但许多看得见的设备表面操作人员却不能触及，淋洗法是监控这些看不见或摸不着的地方最方便的形式。因此，API 清洁验证中更多采用擦拭法与淋洗法相结合的方式进行取样检查。
4 结语
设备的清洁验证是制药企业必须进行的工作。清洁验证在欧美国家实行已久，然而我国的药品生产企业实施清洁验证工作的情况还不容乐观，特别是API 企业，由于人员素质普遍不足，清洁验证工作更加难以有效实施。API 企业生产设备的特点决定了其清洁验证必须基于科学合理的评估。通过风险评估，选取具有代表性的产品品种、设备进行验证，合理地缩小验证范围，减轻工作量，这对API 企业十分必要。另外，合理的验证项目和各项参数以及可接受标准，是评估清洁验证结论的重要方面，因此企业应根据自身情况以及具体的设备特点合理利用有关风险管理工具，以期提高清洁验证的效率和质量。
[来源:中国医药工业杂志,2018,49(4),522, 分享此文仅供学习交流 ]
百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估(2)在线全文阅读。
相关推荐：