药物设计答案（总） - 图文(3)

①分子识别

某给定受体对作用物选择性结合并产生某种特定功能的过程，是分子间强烈而特殊的非共价键作用。

②药效基团

一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的特征结构。能被受体所识别，与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片断及其三维空间位臵的排布。

③药动基团

药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药代动力学性质。

④毒性基团

产生的生物活性为毒性效应的基团（往往存在于病原体的化学治疗药物中）。 可分为毒性基团和潜在毒性基团两种。

⑤药效构象

药物分子与受体结合时的构象。 ⑥定量构效关系

研究一组化合物的生物活性与结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。

⑦全新药物设计。

称从头设计，或称为三维结构生成或从头构造法。它是根据受点的形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子三维结构。它能提供结构全新的具有启发性的先导物。这是一种模建的方法，有如量体裁衣。 2. 简答题

① 诱导契合学说的基本要点。

i） 结晶状态酶的受点，其形状与底物的形状不一定是互补的； ii） 在E—S相互作用，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导，发生构象变化，产生互补性的契合；

iii）这种构象的诱导变化是可逆的；

iv）药物与受体分子结合和解离时，也会对受体的构象产生可逆变化；

v）诱导契合是相互的，柔性的药物分子也可能发生构象的改变，激动剂与受体诱导契合后，可改变受体的构象，引起生物活性，拮抗剂也可与受 体结合，但不能诱导同样的构象变化。

② 二态模型的占领－活化学说的基本要点。

i）把激动剂和拮抗剂对受体的作用区别为在同一个分子上的两个不同的作用点；

ii）未被药物占领的受体有两种状态，一种是活化态R，另一种是活化态R#，两者间存在动态平衡；

iii）激动剂对R#有较高的亲和力，使平衡向生成R#方向移动，拮抗剂对R受体有较高的亲和力，使平衡向R方向移动；

iv）由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合，激动剂不能再与受体结合，反之亦然。

③ 试运用二态模型的占领－活化学说解释激动剂和拮抗剂相反的生物效应。

激动剂往往具有较强的极性，易与亲水的活化态结合，处于活化形式的受体可自由地在膜表面上扩散，并可与酶发生可逆性结合，从而调节、控制酶的活性。

拮抗剂则含疏水基团，可与疏水性的非活化态结合，因而使受体处于静止状态，不能引发酶反应。

④ 效应子与底物间的相互作用

通过“锁—钥”机理相互作用，两者之间需形状互补，还会发生各自的变构作用以适应对方的构象要求而契合；另外，在性质上互补。

⑤ 简述全新药物设计的步骤。

第一步，定义出受体活性位点，从受体的活性部位入手，确定受体位点，在此部位可直接设计，也可推测药物的药效基团模型；

第二步，产生配体分子。有多种产生配体的方法，无论用何种设计方法，都可得到数量极多的分子；

第三步，为配体分子打分，对众多的配体分子进行能量评估，从中挑选出最好配体，选取若干高分段的分子进行下一轮研究。如图所示：

⑥ 简述基于靶点结构的药物设计的类型。

① 全新药物设计，包括：模板定位法，原子生长法，分子碎片法，其他方法如动力学算法、基于三维结构的全新药物设计等。

② 基于靶点结构的虚拟筛选。

⑦ 简述基于配体结构的药物设计的类型。

3D—QSAR：将药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系设计新化合物；

药效基团模型法：对一系列活性化合物作3D—QSAR分析研究，并结合构象分析，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状，结构和性质，推测得到靶物质信息，来设计新的配基分子。

基于药效基团模型的三维结构搜寻：以药效基团模型为搜寻标准，来搜寻小分子三维结构数据库，得到新配基分子。

第六章

1. 名词解释

① 生物电子等排体

凡是有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子。

② 前药

前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放活性物质而发挥药理作用的化合物。

③ 软药

据药物的代谢机理，所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。

④ 类似物设计

以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预定的设想经结构修饰或

改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药。

⑤ 治疗指数

半数致死量（药量）LD50与半数有效量ED50之比：

LD50 TI?ED50

一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保证。 2. 简答题

① 简述拼合原理的要点

将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协调地完成治疗过程。

② 简述前药的设计原则。 ① 前药设计的阶段

a. 据所要克服的缺点，构建前药设计的策略； b. 确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质；

c. 确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官释放出原药。

② 前药应满足的标准

a. 在原药的最适宜功能基处键合载体分子; b. 应当明确前药在体内的活化机理；

c. 前药应当在体内定量地转化成原药，并且转化的速率应足够使在靶组织达到有效的作用浓度;

d. 前药应当容易合成与纯化； e. 前药和裂解后的载体应无生物活性。 ③ 简述药物评价的方法。

应从它的药效和毒性两个方面来衡量，不能只根据药效的强弱下结论，设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同等重要。

药效与毒性的关系，采用治疗指数（TI）来表示：

TI?LD50ED50一般地，TI越大，它的安全性和有效性越有保证。 ④ 简述软类似物的设计原理。

a. 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似；

b. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或无影响；

c. 易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的； d. 易代谢部分是药物失活的主要或唯一途径；

e. 通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率； f. 代谢产物无毒、低毒或无明显的生物活性； g. 代谢过程不产生高度反应活性的中间体。

⑤ 临床用药物存在的主要问题。 ① 选择性不够； ② 作用强度较弱； ③ 药动学性质不佳； ④ 有毒副作用。

第七章

1. 名词解释

① 可逆性酶抑制剂

即I与酶的结合是可逆的，形成的复合物可以部分解离回到游离的酶和抑制剂，两者间存在一个平衡： E?I?EI ② 多底物类似物抑制剂

模拟多种底物及其和酶结合的条件与要求，将两个或多个底物的主要结构通过共价键连接或采用合适的基因连接成单个分子，并能达到在与酶活性部位结合时，能够类似于酶正常的催化反应的过渡态结构要求，可能成为该酶分子特异性

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