看明白新药如何开发溶出方法,才能做好仿制药(2)

出，使20min溶出不超过80%。结果如图3所示，表明比较慢的溶出曲线在溶出杯中会有明显的堆积。溶出无穷大终点比60min提高了10-20%。

实验D，第二个区域pH3.4-3.6，介质的pH就能够直接控制溶出。表1的数据表明当pH增加0.2时，每个点的溶出约降低10%。pH的微小改变导致溶出较大的改变，表明依赖于的溶出方法耐用性不佳，也不适合用于质量控制。实验E评价了pH介质和表面活性剂在第三个区域的共同作用。基于pH研究数据，选择pH3.6-4.0，加入最少的表面活性剂，达到充分溶解，这样溶出介质形成的泡沫最少。在耐用性研究时，片剂在pH4.8醋酸盐SLS介质中溶出不完全且变化大。有些批次在60min时溶出少于85%。在不同pH介质中加入SLS，会导致达沙替尼相变，最终形成一种粘性的非晶相。这说明SLS不合适。筛选其他几个非离子型表面活性剂包括泊洛沙姆、溴化十六烷基三甲基铵、Triton X-100。最终选择TritonX-100，因为其使用方便，易于获得。图4表明1%的Triton X-100 pH3.8介质得到了目标曲线。同时pH3.6、4.0也同样获得了目标曲线。这个方法在pH变化时耐用性良好。

至此，合适的条件已经开发出来。为了测试其区分力，首先要开发一个新处方。2方法开发-商业化批量的处方因为原料药生产批次少，对其粒度分布了解太少，处方修改以满足使

用更大的原料药粒径。15%MCC外加，代替全部内加。只改变了处方的添加方式。处方改变需要开发更多的方法，但是，只有60片可用于实验。为了加快审评，需要减少方法开发的时间(包括验证)。为了克服这些挑战，在利用原处方片得到的溶出数据的基础上设计了一系列实验。

表1中的溶出终点，代表了达沙替尼固有的溶解度，不管处方如何。如此，在低于pH3.4的溶出介质中，溶出快速、完全。但在高于pH3.8的介质中，溶出仍然不完全。于是，新处方的溶出曲线在pH3.4-3.6来评估处方改变的影响。在图5中可以看出，pH3.4、3.5的溶出快于目标(20min溶出超过85%)。pH3.6能够满足目标溶出曲线。但是在表1中，pH3.8溶出终点明显下降，只有88%。从耐用性方面看，pH对溶出的影响增大，方法耐用性不佳。下一步同时优化pH和表面活性剂。在优化表面活性剂之前，采用pH3.2，3.4，3.6介质，降低转速至50rpm。结果让我更加确认商业化处方不适合50rpm。前面原处方采用50rpm时，溶出曲线变慢，但是溶出杯底部有堆积。假设新处方不会有堆积。假如加入沉降篮或者采用USP 1法（实验C）也可以防止堆积。采用pH3.2，3.4，3.6介质，加入1%Triton X-100，验证这两个假设。结果表明堆积无法避免，在转速增至200rpm时，溶出有较大增加（从10%-40%）。

原处方在pH3.8介质1%Triton X-100得到目标溶出曲线。

如其pH研究中，稍微缓慢的溶出曲线，适合商业化处方的pH为4.0-4.8，加入1%Triton X-100。图6表明pH4.0、4.2均是可接受的溶出曲线。这一pH范围内耐用性良好。2方法耐用性——表面活性剂浓度优化优化表面活性剂的浓度，体积比分别为0.5%、0.75、1.25%。图7表明使用0.75、1.25%，与1%的溶出曲线的相比，计算f2因子，分别为72、68，表明在±0.25%范围内，耐用性良好。表面活性剂±2.5mL/L是可以接受的。3方法耐用性——中间精密度由三位实验人员进行了中间精密度实验。每人都有开展溶出实验的资格证，采用1%Triton X-100 pH3.9、4.0、4.1介质，每个介质2片。每人独立配制介质，使用不同的溶出仪。每个pH介质综合分析，n=6。结果表明方法耐用性良好。pH3.9介质的f2值为80，pH4.1介质的为65。这一结果进一步确认了方法开发时的趋势。表2显示，RSD非常低，精密度良好。整个系统开发过程仅仅使用了50片。4区分力验证制粒过度和MCC全部内加都影响到颗粒的可压性，对片剂的质量有直接的影响，即降低溶出。溶出方法的区分力就采用这两个条件来进行验证。过度制粒是制粒时加入过量的水，混合时间延长，影响了颗粒的可压性。参照批次为按照商业化规模正常生产的3批，20、50、150mg各一批。一批商业批和一批过度制粒批一起开展溶出实验。图8为150mg规格的溶出曲线。表3为f2值。溶出方法具有区分力。

外加15%MCC可以提高颗粒可压性。湿法制粒时，内加MCC会降低可压性，外加部分MCC可以弥补。结果同样在图8、表3。证明溶出方法具有区分力。结论本文开发了达沙替尼片耐用的、具有区分力的溶出方法。根据指导原则，系统的评价了溶出介质的pH、表面活性剂类型和浓度。根据实验设计原则，系统地筛选方法这些实验，利用有限的时间和资源，完成了项目的关键里程碑。

受介质pH值决定的溶出方法耐用性不足，不能够用于日常监控。在溶解度不满足漏槽条件的pH值介质中，需加入表面活性剂。研究结果也表明pH4.0介质，溶出足够缓慢、完全、可重现，耐用性良好。

50rpm桨法和100rpm篮法均能造成底部堆积。溶出方法的区分力也进行了验证。参考文献1.Goupy J. What kind of experimental design for finding and checking robustnessof analytical methods. Anal Chim Acta.

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Evaluationand Research,Washington, D.C., March 2003.声明：本文由药事纵横编辑Herman翻译，转载务必获得药事纵横许可，并注明来源和作者（原作者和翻译作者），否则一律认定为侵权。作者微信号：Hermans807，欢迎探讨与交流。

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