药物在肠道中的菌群代谢

药物在肠道中的菌群代谢

摘要

人体肠道内寄居的大量共生微生物可以通过多方面作用影响人体健康，特别是肠道内菌群的代谢作用，及与人体自身代谢的交互作用在人类的健康促进与疾病的发生、发展中起着重要作用。肠道菌群的代谢流程与宿主的代谢流程存在交汇与互补的情况,即交互式代谢(metabolic exchange)和共同代谢(co-metabolism)。这种相互作用与许多人类疾病的发生、发展有着重要联系,但我们现在对此却知之甚少。由于这种代谢上的关联,肠道菌群对药物在宿主体内的吸收、代谢、毒理存在显著影响。这提示我们在设计个性化医疗时需充分考虑个体间肠道菌群的差异性。

关键字：药物；菌群；肠道代谢

Abstract

Human gut a large number of alien symbiotic can influence through various human body health, especially intestinal flora metabolism, and with the interaction of the human's metabolism in human health promotion and the happening of the disease, developing plays an important role. The intestinal flora metabolism process with the host in the process the metabolism of the intersection and complementary, is interactive metabolism (metabolic exchange) and common metabolic (co-metabolism). This kind of interaction and many of human diseases occurrence, development has important link, but we know little about it now. Because the metabolism of the association, the intestinal flora on the drug in the host of the body absorb, metabolic and therapeutic effects are significant. This suggests that we design personalized medical need to fully consider the individual differences between intestinal flora.

Keywords：Drugs; Flora; Intestinal metabolism

1药物在体内代谢的部位

主要与前述药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。肝脏由于它的高血流量以及含有大部分代谢活性酶，使它成为一个最重要的代谢器官。除肝以外代谢最常见的地方是胃肠道。如水杨酰胺口服给药时的血药浓度或者血药浓度-时间曲线下面积，比同样剂量静脉给药时要小得多。这是口服水杨酰胺时，有60%以上的消化道粘膜中发生结合反应之故。又如口服力米特罗后，硫酸化合物占排出量的50%，而静脉注射给药后仅占2%。另外有代谢反应亦可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。体内常见的药物代谢酶及其存在部位主要有以下几种：

1.混合功能氧化酶系：主要存在于肝内质网，催化药物进行氧化和还原反应。 2.葡萄糖醛酸转移酶：主要存在于肝内质网，可与药物发生结合反应形成葡萄糖酸苷。

3.醇脱氢酶：主要存在于肝细胞液中，可催化醇氧化反应，如乙醇在体内的氧化代谢。

4.单胺氧化酶：主要存在于肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体，能使各种内源性胺类如儿茶酚胺和5-羟色胺等及外源性胺如酪胺等氧化铵生成荃，继而再氧化灭活。

5.羧基脂酶和酰胺酶：主要存在于肝、血浆以及其它组织中。主要催化脂，硫脂和酰胺的水解。

6.各种功能基的转移酶：主要存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官组织的细胞浆中。常见有磺酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶、甲基转移酶、乙基转移酶。

此外还有消化道和消化道菌从产生的酶。前者为消化道上皮细胞代谢中产生的酶，主要是一类结合酶，而肠道微生物的酶以分解或还原反应为主。

肠道内的菌丛能代谢药物，能使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱CO2生成亚硝胺和硫酸结合反应。有些药物的代谢产物经胆汁排入肠中，经肠道

菌丛转化为原形药物后又被肠吸收，使药物作用延长。柳氮磺胺吡啶是一个前体药物，口服后仅小部分在胃和上部肠道吸收，大部分药物进入远端小肠和结肠，在场微生物作用下重氮键断裂分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，起到治疗溃疡性结肠炎的作用。

2肠道菌群对药物代谢的反应类型 2.1水解

水解是药物代谢的重要途径,属于这类降解的药物主要有:酯类，包括内酯；酰胺类，包括内酰胺；甙类。

2.1.1酯类药物的水解

含有酯键的药物，在肠道菌群及H+、OH-的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的电负性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子而使酰-氧键断裂，生成醇和酸。肠道菌群酯水解的药物较多。如盐酸普鲁卡因水解后生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

2.1.2酰胺类药物的水解

酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。肠道菌群对青霉素的水解。因为肠道菌群可产生β-内酰胺酶和酰胺酶。β-内酰胺酶使青霉素β-内酰胺环开环失活，这种酶主要由革兰氏阴性杆菌以及某些革兰氏阳性细菌产生。酰胺酶使青霉素侧链上的酰胺链水解而失活，该酶主要由某些需氧菌产生。

2.1.3苷的水解

该类型水解反应多见于中草药的有效成分。α型、β型的苷均可被肠道菌群水解。强心甙在植物中多以其前体形式存在，如洋地黄毒甙以其前体毛花一级甙A存在于植物毛花洋地黄中，当动物误食后其中的毛花一级甙A能为肠道菌群水解失去1分子葡萄糖得乙酰基洋地黄毒甙，再去乙酰基得洋地黄毒甙，从而产生中毒。

2.2 还原

还原反应在体内难以发生。主要由肠内细菌的还原反应完成，在药物分子结构中具有酮基、醛基、硝基、偶氮基团的药物易产生还原反应。

2.2.1 硝基还原

许多口服硝基化合物在吸收前可被肠道菌群还原为相应的胺类化合物。如氯霉素分子中的硝基还原生成芳香胺类化合物，给大白鼠或豚鼠口服该药物时，约有75%—80%作为硝基还原体在尿中排泄。但静脉注射时硝基的还原代谢物至多不超过2%—4%。因为药物与胆汁经过肠道，氯霉素葡萄糖醛酸钠盐与肠内细菌接触，产生大量硝基还原体。

2.2.2 偶氮还原

偶氮药物的药理作用与菌群的分解代谢有关。偶氮化合物还原分解形成氨化合物，如百浪多息分解形成磺胺。偶氮染料的发色团偶氮基可被肠道细菌还原，而在生物体内则很少被还原。在肠道内的还原反应主要由厌氧菌完成。

2.2.3 烯还原

桂皮酸及其衍生物中的双键易为肠道菌群氢化还原。如咖啡酸、香豆酸、亚麻油酸等可被氢化为相应的饱和脂肪酸。

3 肠道菌群及其检测方法 3.1 肠道菌群 3.1.1 各菌群及B/E值

从肠道菌群值来看，厌氧菌数量最多的是类杆菌，双歧杆菌和乳杆菌次之。产气荚膜梭菌和肉毒梭菌是肠道致病菌，因健康、饮食等原因样本差异较大，故检出率差异较大。与其他年龄段的人群相比，双歧杆菌厌氧菌数值比较高，反映出厌氧菌数量随年龄变化的一个规律，双歧杆菌数量的下降是通常人体衰老程度的一个标志。

3.1.2 肠道中的有益细菌

双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道内主要的有益细菌，通过产生脂肪酸、分泌细菌素等方式促进食物消化吸收、抵御致病菌侵入和定植。

据报道,肠道中双歧杆菌种群比较稳定。人体肠道内的双歧杆菌种群结构可

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