核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎Ⅲ期临床试验回顾

发布日期

20110803

栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

标题 核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎Ⅲ期临床试验回顾

作者 卓宏

部门 化药临床二部

正文内容

慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，治愈困难，其长期并发症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）等，预后差，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。目前对于慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗。理想的抗乙肝病毒（HBV）的药物应该能够快速、最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间；同时还应具备安全性及依从性良好、耐药变异少、疗效持久、停药后疾病不复发等特点。目前认为有效的抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其并发症进展的一项重要干预措施。

随着我国新药研发水平的提高、国家对重大疾病的重大专项的大力支持扶植，创新药申报的量也在增加，包括了治疗慢性乙肝的抗病毒药物。由于我国在此类创新药临床研究的起步比发达国家较晚，经验不多，临床试验设计、实施、评价等问题就开始显现出来。此前，药审中心曾撰文《抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注

问题》对慢性乙型肝炎临床试验关注问题进行过详细介绍。本文以实例对临床试验中重点关注内容进一步阐述。我们回顾了5个核苷（酸）类似物的临床研究中关键的注册临床试验，将其试验设计的主要关键点以表格形式列出（表1，表中所列试验并非各药物上市前临床试验的全部），希望我国的药物研发者和临床研究者从中得到启发，从而对我国创新药的Ⅲ期临床试验设计有所帮助。

表1、5个核苷（酸）类似物临床研究关键点

药物名称 FDA批准时间 试验编号 3010 1997 3011 试验设计 随机双盲对照 随机盲法对照 随机双盲对照 随机双盲对照 随机双盲对照 随机双盲对照 人群 例数（n），肝组织学终点 62（拉米夫定）：62（安慰剂） 110（拉米夫定）：59（联合）：拉米夫定 (EPIVIR) Lamivudine 阿德福韦酯 (HEPSERAL) Adefovir Dipivoxil 恩替卡韦 (BARACLUDE) Entecavir 2005 2002 慢性乙肝 慢性乙肝 54（安慰剂） 168（10mg）；161（安慰剂） 121（10mg）：（10mg）：57（安慰剂） 354（恩替卡韦）：355（拉米夫定） 325（恩替卡韦）：313（拉米夫定） 384（替比夫定）：386（拉米夫定） 199（替比夫定）：207（拉米夫定） 176（替诺夫韦酯）：90（阿德福韦酯） 250（替诺夫韦酯）：125（阿德福韦酯） 生437 HBeAg+ 438 HBeAg- 463022 HBeAg+ 463027 HBeAg- 替比夫定 (TYZEKA) Telbivudine 替诺夫韦酯 (VIREAD) Tenofovir Disoproxil 2008 0102 2006 007 随机双盲对照 HBeAg+ HBeAg- 0103 随机双盲对照 随机双盲对照 HBeAg+ HHHBeAg- 通过回顾，我们就确证性临床试验中的两个关键点进行了梳理：

（1）关于研究终点。由于慢性乙肝疾病发展缓慢、需要长期治疗，目前尚没有以疾病临床终点（肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌等）作为新药疗效评价指标。

目前FDA在批准抗乙肝病毒药物上市时，除替比夫定（主要疗效指标为复合终点，次要疗效指标为肝脏组织学病理检查指标）外，均采用肝脏组织学病理检查指标为主要疗效终点评价产品的有效性。在2006年欧盟发布的乙型肝炎临床评价指南中，推荐确证性研究采用复合终点（病毒学、组织学和血清学应答）。迄今为止，在创新药上市前所进行的疗效及安全性评价中，Ⅲ期确证性临床试验的主要疗效指标依然是肝脏组织学病理检查（或包括肝脏组织学病理检查的复合指标）。除此之外，还没有其他更好的、得到公认的主要疗效终点的替代指标。抗HBV新药研发领域较为活跃，我们将继续跟踪该研究领域研究进展。

（2）关于研究周期。上述5个上市药物确证性临床研究用药周期为48周或52周，有如下考虑因素：①从疾病自然史分析，人感染HBV后病毒持续6个月（24周）仍未被清除者称为HBV慢性感染，研究周期一般要超过24周。②欧盟指南对治疗应答的要求为我们提供一些借鉴。该指南将应答分为两部分，一为治疗期应答，包括初始应答、治疗结束时应答和维持应答，初始应答通常发生在首次治疗6个月(24周)，治疗结束时应答通常是在既定治疗内（24周、48周或更长时间）的应答，维持应答通常是指持续长时间治疗（如长达48周时或52周）的应答；另一个为治疗停止后应答，停止治疗后观察6个月（24周）或12个月（48周或52周）。所以在疗效确证性临床试验，至少应进行48周或52周连续用药的研究，才能初步评价研究药物的治疗期应答，而且还需要一定的停药治疗后观察期来观察持久应答情况。要求在申请注册时提供受试者至少用药48周数据及评价结果有一定依据。这种长周期研究要求，既符合乙肝治疗药物评价的相关指导原则，也能满足人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）三方协调指导原则E1<人群暴露程度：评价无生

命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性>的要求（临床预期使用剂量水平至少1年的药物暴露）。唯有如此，才能对该类药物的疗效和安全性做出全面评价。 乙型肝炎临床试验评价较为复杂，本文仅对FDA批准的5个核苷（酸）类似物的关键的注册临床试验的关键点进行了回顾，希望为国内该类药物临床研发提供借鉴。

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