酰化反应原理与实例解析

第四章 酰化技术

本 章 教 学 设 计

工作任务

通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：

1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品； 2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；

3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。

学习目标

1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；

2.掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法； 3.掌握生产中操作及注意事项；

4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；?

5.理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；

6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用； 7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

学时安排

课堂教学 10学时 现场教学 6学时

实训项目

项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备

项目二：扑热息痛的制备 项目三：草酸二乙酯的制备

学习目标

? 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； ? 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 ? 掌握生产中操作及注意事项

? 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

第四章 酰化技术

第一节 概述

一、酰化反应 1． 概念

酰化反应：是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基 是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 2． 反应通式

O ROZSHRCSHZ

C（式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等。）OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表R 二、常用酰化剂及其活性

★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯 >酸酐 > 羧酸酯 > 羧酸 > 酰胺 三、酰化反应在化学制药中的应用

永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化

第二节 N-酰化

常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂 1.反应过程

ORCLR'R''NHORCLHNR'R''_HLORCNR'R''

★2.适用对象 羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。 3.反应条件及催化剂

（1）反应条件

酸过量 为了加速反应，并使反应向生成酰胺的方向移动，必须使反应物之一过量，通常是

酸过量。

脱水 可用以下方法脱水

高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，

可制得N-苯甲酰苯胺。

反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用

蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。

溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。

（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）

（2）催化剂

强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化

缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类 常用的此类缩合剂有

★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。

DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。

CH2OCONHCH2COOHHOCH2CHCOOC2H5DCC/HTFNH2HOCH2CHCOOC2H5NHCOCH2NHCOOCH2(83%)r.t.Ph3CNHCHOCOHSHNCH3CH3DCCPh3CNHSO(27)NCH3CH3(67%)COOCH2PhCOOCH2Ph

NH2ONMeSMeCOOHRCOOHDCCRCONHONSr.t.CH3CH3COOH

二、羧酸酯酰化剂 反应过程

ORCOR'R''NH2ORCOR'HNH2R''OHRCOR'碱NHR''ORCOR'NH2R''RCONHR''R'O

1．反应物活性

（1）对于羧酸酯（RCOORˊ） 位阻 若酰基中R空间位阻大，则活性小 电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 离去基团的稳定性 离去基团越稳定，则活性越高 （2）对于胺类

胺的碱性 碱性越强，活性越高， 空间位阻 空间位阻越小，活性越高

（3）羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。 如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成。

OC2H5NHCH2CH2NH2(COOC2H5)2EtOH50ONH2C2H5OHC2H5N(6 )C2H5C(COOC2H5)2PhOH2NCNH21)EtONa2)HClOC2H5Ph( 7 )CHCNOCNHO

2．催化剂

（1）强碱作催化剂 由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加

胺的亲核性。

用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等 （2）反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用。

（3）催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，

则需用较强的碱催化。

（4）在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率。

CH3COCH2COOC2H5OHPhCH2NH2EtONa/EtOH0CH3COCH2CONHCH2PhOHCOOCH3SONCH3OH2NN二甲苯140CONHSONCH3O(8)N,2hNH2ClNaCOOC2H5COOC2H5ClCONHCONHCl

1203．活性酯

制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去

CH3CH3COOCCH2NHRPhCH2COOCNRCH3OCCH2NHROCNR( 10)

( 9 )

O2NRCOONO2O2NONO2( 11 )

★4.生产实例（头孢噻肟酸的合成）

NNH2NSOCH3SNS+SCH2OCOCH3COOHNCH3COCH3/H2OEt3NH2NNSCOCH3COHNOCOOHSCH2OCOCH3CCOH2NO

将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中，降温，加入三乙胺、活性酯，反应至７－ACA基本消失后，加有机酸酸，有头孢噻肟酸沉淀生成。操作注意事项 (1)水和丙酮的配比 (2)三乙胺用量及滴加速度

(3)活性酯质量 (4)终点检测

(5)有机酸的种类及用量 (6)温度控制 流程框图

7－ACA 水 丙酮 降温 三乙胺 活性酯

酯化 终点检测 产品（头孢噻肟酸） 过滤 结晶 有机酸 注： TLC检测终点

学习目标

? ? ? ?

掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项

了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

第二节 N-酰化

三、酸酐酰化剂 1.反应过程

(RCO)2OR'R''H( ArNH2 )酸或碱RCONR'R''( RCONHAr ) RCOOH

★2.反应条件与催化剂

酸酐 用量 一般略高于理论量的5~10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃

可顺利进行反应（活性高）

溶剂

不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时 非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时

水 被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快） ★3.应用

脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强）

Ac2OCH3CH2NHCH2CH2H2SO4CH3CH2NCH2CH2COCH3

环状的酸酐为酰化剂时，制得二酰亚胺类化合物(高温)

OCOPhCH2CHCOOHCONH2Tol,2hOCNCHCOOHCOCH2Ph(95%)

4.混合酸酐

★特点

反应活性更强 应用范围更广

位阻大或离去基团离去能力强

制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得

★5.生产实例

（１）头孢拉定的生产

头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。

反应过程

(２）对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备 反应过程

OO2NCCH2NH2·HCl + CH3COONa+(CH3CO)2O

OO2N操作过程

向乙酰化反应罐中加入母液

加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入38%～40%的乙酸钠溶液。 反应，测定反应终点 终点到达后，冷却 析出晶体，过滤、洗涤 甩干称重交缩合岗位

CCH2NHCOCH3+ 2CH3COOH + NaCl

滤液回收乙酸钠 终点测定

取少量反应液，过滤，往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40℃左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。

★反应条件及影响因素 PH值

PH过低，在酸的影响下反应物会进一步环合，PH过高，不仅游离的氨基酮会发生双分子缩合，而且乙酰化物也会发生双分子缩合。 加料次序和加乙酸钠的速度 四、酰氯酰化剂

酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆） 反应过程

RCOClR'NH 2(ArNH2)RCONHR' (RCONHAr)HCl

1． 反应条件

（1）加入碱性试剂以中和生成的氯化氢（防止氯化氢与胺反应成铵盐）

中和生成的氯化氢可采用三种形式

使用过量的胺反应

加入有机碱（同时起到催化作用） 加入无机碱

（2）反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定 对于高级的脂肪酰氯

由于其亲水性差，而且容易分解，应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯

由于其反应速度快，反应可以在水中进行。为了减少酰氯水解的副反应，常在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在7～8左右

对于芳酰氯

芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差，反应温度需要高一些，但一般不易水解，可以在强碱性水介质中进行反应。 ★2．应用

活性低的氨基的酰化

位阻大的胺以及热敏性物质的酰化 3．生产实例

在干燥的反应器中加入DMA、羟基－EPCP，溶解后冷却，向其中加入7－ATCA的DMA溶液，反应得头孢哌酮酸。

向上述反应液中加入碳酸氢钠，缓慢升温反应。加盐酸调PH值，结晶得头孢哌酮钠。 ★4．生产操作控制方案 进料流量控制方案

FRC反应物AFRC反应物B 反应温度与夹套温度串接控制方案

物料TRC冷却剂TRC冷却剂

反应温度与冷却剂流量串接控制方案

物料TRC冷却剂FRC冷却剂

改变冷却剂控制温度方案

物料TRC冷却剂冷却剂

学习目标

?掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用；

?理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；

?掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。 ?掌握主要反应在生产中的应用及注意事项???

一、芳烃的碳酰化 1.Friedel-Crafts酰化反应 （１）基本原理

★Friedel-Crafts酰化反应 在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与

芳烃发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应。

(RCO)2OAlCl3RCOClORCOOAlCl2

ORCOAlCl4RCOClAlCl3RCAlCl4AlCl4OC

AlCl3RHCl

ORCAlCl4CHR★注意事项

①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在， AlCl3必须过量。酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化。 ②反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。 ★（２）主要影响因素 催化剂

常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸。 被酰化物结构

当芳环上含有给电子基时，反应容易进行。因酰基的立体位阻比较大，所以酰基主要进入给电子基的对位，对位被占，才进入邻位。

溶剂 选择溶剂时，要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响：

? 用过量的低沸点芳烃作溶剂（回收） ? 用过量的酰化剂作溶剂

? 另外加入适当的溶剂 （反应组分均不是液体时） （3）酰化剂及其应用

①酸酐酰化剂 常用的酸酐多数为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮。

OOCCH2CH2COOHOOAlCl3 ,1.5hOZnHg(CH2)3COOHPPA

②酰卤酰化剂 酰卤中最常用的是酰氯

COPh2COClAlCl32HClCOPh

③羧酸酰化剂 羧酸可以直接作酰化剂，且当羧酸的烃基中有芳基取代时，可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。

其反应难易与形成环的大小有关，一般由易到难的顺序是：六元环>五元环>七元环。

OCCOOH98%H2SO4130~140O(98%)O

2．Hoesch反应

★（1）概念：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。 （2）反应过程

HOOHRCNHClOH[RCNHRCNH]ClOHCNH2ClHOH2ONH4ClCORHO

★（3）应用：适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环。腈化物中的R可以是芳基、烷基、卤代烃基，其中以卤代烃基腈活性最强，可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化。

催化剂一般用无水氯化锌，有时也用三氯化铝、三氯化铁等。

溶剂以无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反应在低温下进行。

OHCH3CNHClHOOHZnCl2/Et2O0OHCH3CNHHClH2OOH100OHCH3COOH(85%)HOHO

NH2ClCH2CNHCl/H2ONH2BCl3/AlCl3ClClCCH2ClO(66%)

3．Gattermann及Gattermann-Koch反应(了解) (1)Gattermann反应

ArHHCNHClZnCl2ArCHNHHClH2OArCHO

改用无水Zn(CN)2和HCl来代替氰化氢和氯化氢，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。

(2)Gattermann-Koch反应 用AlCl3和氯化亚酮为催化剂，在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢，使芳烃上引入甲酰基。

COHClCuCl/AlCl3CHO

该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成（工业制法）。 4．Vilsmeier反应

取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳环上引入甲酰基的反应 （1）应用：用于活泼的芳环及某些多π电子的芳杂环

(CH3)2NDMF/POCl3H2O(CH3)2NCHO

（2）催化剂 POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等。氮取代甲酰胺可以是单取代或双取代烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N-甲酰基哌啶等。

O(CH3)2NCNR（R,R'为H或烷基）R'COR'POCl3NR

（3）改进的Vilsmeier反应 可制备某些芳酮和杂环芳酮类。 二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化

XCH2YBXCHYRCOClOXRCCHY

（1）反应条件 常用强碱（如NaOR、NaH、NaNH2等）作催化剂，可用镁在乙醇中（加少量的CCl4为活化剂）与活性亚甲基化合物反应，生成乙氧基镁盐[EtOMg+C—H(COOEt)2]，再与酰化剂反应。

常用酰氯与酸酐为酰化试剂，羧酸、酰基咪唑等也有应用。 （2）应用 制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物

CH3COCH2COOEtNa/Et2OCH3COCHCOOEtPhCOClCH3COCHCOOEtCOPhCH3COCH2COPhCO2EtOHH2O

CH3COCHCOOEtCOPh★三、应用实例 对氯苯甲酰苯甲酸的制备 反应过程

OCCONH4Cl/H2O42PhCOCH2COOC2H5(68~71%)

OAlCl3CCOOHClOCl

操作过程

1． 付—克酰化反应

（1）向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝，

（2）开动搅拌，油浴加热至70oC，再缓慢加入邻苯二甲酸酐，加料温度控制在75~80oC

③

之间，

（3）加完后，继续在此温度下反应2.5小时，得透明红棕色粘稠液体，停止反应，自然冷却。 2． 提取与精制

（1）酸化 （2）碱化 （3）酸化结晶 ★注意事项

①反应中有氯化氢气体逸出，需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置 ②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大，应采用熔点为130.5~131.5oC的原料。

③邻苯二甲酸酐加入速度应控制，过快反应剧烈，温度不易控制，大量氯化氢气体逸出，有冲料危险。

④反应应控制在75~80oC之间，过低反应不完全，太高反应物容易分解， 影响产品质

④

量和收率。

⑤酸化时酸度应控制在pH3以下，否则可能有氢氧化铝一起析出。

学习目标

? 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化、中的

应用

? 掌握生产中操作及注意事项

? 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

第四节 酯化反应

一、羧酸法

1．基本原理 可逆平衡反应，反应式如下：

RCOOHR'OHRCOOR'H2O

①提高反应物活性，设法提高平衡常数；②打破平衡。 ★2．影响因素

（1）醇和羧酸结构 电性因素、位阻因素。

醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚 羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸。

脂肪酸：甲酸活性高，侧链越多，反应越困难。

芳酸：羧基的邻位连有给电子基活性降低；羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大。

O2NCOOHHOCH2CH2NEt2/Xyl137~145O2NCOOCH2CH2NEt2(97.6%)（2）配料比

及操作特点

增大反应物（醇或酸）的配比，同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。 除去水的方法：

①加脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝。 ②蒸馏除水，如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。

OHOCO(CH2)3CH3CH3(CH2)3COOH170~180(77%)HOHO

③共沸脱水 对溶剂的要求： a共沸点应低于100℃； b共沸物中含水量尽可能高；

c溶剂和水的溶解度应尽可能小。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。

优点：产品纯度好、收率高，不用回收催化剂。

C6H5CH3NCOOH1)C2H5OH/PhH/2)HCl(gas)C6H5CH3NHClCOOC2H5

（3）温度与催化剂 ①质子酸

如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。

NO2COOHC2H5OH(过量)/conc.H2SO4回流,1.5hHOCH2CH2NMe2/TsOHNO2COOC2H5

ClOCH2COOHClOCH2COOCH2CH2NMe2HCl(gas)ClOCH2COOCH2CH2NMe2HCl②

强酸型离子交换树脂

优点：反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，无需中和及水洗；树脂可循环使用，并可连续化生产；对设备无腐蚀，废水排放少等。

CH3COOHCH3OHRSO3H/CaSO410minCH3COOCH3(94%)

CH2OHCH3COOH③脱水剂

RSO3HCH2OCOCH3

如DCC，多用于酸、醇的价格较高，或具有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等化合物的合成。

CH3ONHCH2COOHCH3(CH3)3COHDCCCH3ONHCH2COOC(CH3)3CH3★3．选择

（吲哚美锌钠中间体）性酰化

两种方法：一是采用基团保护；二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件。

AcOH(过量）HONH2148HO( 13 )NHAcH2OOHOCOOCH390%HCOOH65,3hOHOCOOCH3(91%)HO(17)HCOO

二、酯交换法 1．基本原理

RCOOR'RCOOR'RCOOR'ORCOR'R''OHR''COOHR''COOR'''ORCOOR''R''COOR'R'OHRCOOHR''COOR'

RCOOR'''OR''ORCOR'HOR''RCOR''R'O

2．影响因素 （1）反应物

①亲核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—

②沸点： RˊO H 〉RˊˊOH

EtOOCCOOEttBuOH/EtONatBuOOCOOCCOOButEtOHCOO

（2）催化剂 酸或碱

酸催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸，或Lewis酸 碱催化剂：醇钠或其他的醇盐，或胺类。

取决于醇的性质 OnC4H9NHCOEtHOCH2CH2NEt2EtONa,OnC4H9NHCOCH2CH2NEt2

注意：①无水条件；②其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶，其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶。 3．应用

反应条件温和，适合于热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物。

HOPh2COHPh2COH( 19 )NCH3CH3COOEtNCH3CH3BrEtONa60~80,45minPh2COHCOONCH3COOBr(77%)

三、酸酐法

(RCO)2O★1．影响因素

R'OH( ArOH )酸或碱RCOOR'( RCOOAr ) RCOOH

（1）催化剂 可用酸或碱催化以加速反应 酸：硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等 碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠。

选用哪种催化剂，要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。

MeOHMeAc2O/Et3N回流OAc(86%)

操作过程

（1）酯化、氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐，加入青霉素G钾盐，搅拌，控制内温10℃，滴加三氯氧磷，加毕后反应1h，酯化结束。

反应液转入氧化罐，冷却至内温0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。加水，继续搅拌30min，静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。

配料比 青霉素G钾盐：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：过氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）

（2）重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 将乙酸丁酯吸入反应罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，搅拌回流3h，以薄层层析观察，无明显S-氧化物点存在即表示反应结束。减压回收部分乙酸丁酯，再经浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶，过滤、洗涤、干燥，熔点125-127℃的经晶即为重排物。

将重排物及二氯乙烷加入反应罐，搅拌使全溶，冷至内温-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕后在-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化，加毕，在-10℃反应1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L NaOH中和至PH为6.5-7.0，静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸（PTS），即得淡黄色结晶，冷却、过滤、洗涤、干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率为65%-70%（以S-氧化物计）。

配料比 S-氧化物：乙酸丁酯：磷酸：吡啶=1.0：14.0：0.025：0.0184（重量比） 重排物：五氯化磷：甲醇：对甲苯磺酸=1：2.226：57.5：1.345（重量比）

（3）酰化 将7-ADCA酯PTS盐加入二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离。分取有机层入反应罐，冷至内温0℃，加入NaHCO3和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反应1h，15-20℃反应2h，反应过程中使PH为5.5-6.0。反应结束过滤，有机层经薄膜浓缩后加入乙

醚，析出酰化物，过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物。收率为60%。

配料比 7-ADCA酯PTS盐：NaHCO3：苯甘氨酰氯盐酸盐：乙醚：二氯乙烷=1：1：1：4：9（重量比）

（4）水解 将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶，加入锌粉温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤、洗液，浓缩、加水，用氨水调节PH为3-3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氯苄。 分析：

1.从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程，并说出在酰化操作中的注意事项。 2.根据工艺过程画出生产流程图和流程框图。

3.从生产操作及工艺的角度分析，制备7－ADCA酯PTS中间体的目的。

4.本工艺中第一步酯化（O－酰化）用的酰化剂是什么？酯化的目的有哪些？其中吡啶的作用是什么？

5.N－酰化中所用酰化剂是什么？其特点有哪些？ 6.指出本工艺中需要改进的地方，提出改进思路。 7.实际生产过程中，为何原料配比与理论不一致？

8.本生产过程是以青霉素为原料，请以其他物质为原料，设计头孢氨苄的生产路线，并简要说明所设计中的注意事项。

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