大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素 一、概念及分类

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。

按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)

按结构分类

14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素

二、结构及性质

通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。

对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性

三、作用机制

不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成

四、耐药机制 1. 产生灭活酶：

诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化

大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少

细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加

通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学

? 吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收

? 分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，

可透过胎盘，不易透过血脑屏障

? 代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄

六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（erythromycin） 结构：

? 红色链丝菌产生 ? 包括A、B和C 三者的差别

? A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ? B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ? C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，

只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。

体内过程：

不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄

临床应用：

? 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ? 青霉素过敏替代

? 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺

炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。

呼吸道感染、软组织感染、幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎

不良反应：

1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 3.过敏性药疹等

红霉素常用剂型

依托红霉素（Erythromycin Estolate）为红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。

琥乙红霉素（Erythromycin Ethylsuccinate）的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。

2.克拉霉素

? 抗G（+）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强 ? 耐酸，po不受进食影响,分布广 ? 首过消除大 ? 3.阿奇霉素

唯一15元环 ? G(-)>红霉素

? po吸收快，分布广，t1/2 = 35~48h 最长 ? 对某些细菌快速杀菌

七、新作用及新用途

大环内酯类抗生素的新作用 一、抗炎作用

（一）对中性粒细胞的影响 抑制中性粒细胞的移位、聚集 促进中性粒细胞的凋亡 （二）对炎症介质的影响

大环内酯类抗生素减弱人体巨噬细胞的IL-8产生，最终导致了中性粒细胞聚集的减少；只有14元环内酯类药物（红霉素、克拉霉素及罗红霉素）具有抑制IL-8产生的作用。 大环内酯类抗生素降低了中性粒细胞黏附分子Mac-1的表达，也降低了可溶性黏附分子sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1及淋巴细胞功能相关的抗原的血清浓度。

罗红霉素可显著降低中性粒细胞的氧化物爆发、超氧阴离子的产生和髓过氧化物酶介导的蛋白质的碘化反应。14、15元环的大环内酯类药物能够以时间及浓度依赖的形式抑制白细胞氧化物爆发。

（三）对核转录因子（NF）- κB的影响

阿奇霉素减轻肺纤维化病变的可能机制是其抑制NF-κB活性，阻断了NF-κB与TNF-α、TGF-β形成的恶性循环，从而使肺泡炎及纤维化的程度减轻。

（四）对一氧化氮（NO）的影响

在红霉素及交沙霉素组中明显降低了IgG-Icx诱发的NO呼出浓度的上升。红霉素或交沙霉素能降低肺泡间隙中中性粒细胞的聚集。体外研究表明，红霉素和罗红霉素处理12小时后可抑制脂多糖（LPS）诱导的iNOS蛋白过表达和NO 的产生。 二、免疫抑制作用

红霉素可抑制淋巴细胞的活性和增殖，促进巨噬细胞的分泌，增加NK细胞的活性。 三、抗肿瘤作用

（一）竞争性结合P-糖蛋白 （二）逆转或延缓化疗药物的耐药性 （三）增加细胞因子的抗癌活性 （四）抑制肿瘤血管生成 （五）促进肿瘤细胞凋亡 （六）抑制肿瘤细胞粘附 （七）抗幽门螺杆菌作用 （八）化学粘连硬化作用 四、祛痰作用

大环内酯类抗生素可能直接作用于气道中产生黏液的细胞，或者间接通过降低细菌的黏附、细胞因子的产生、炎症细胞的募集或自由基分子的产生，来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。大环内酯类抗生素还可能通过抑制氯化物的分泌来抑制水分泌到气道管腔中，从而减少痰量的产生。克拉霉素能够使慢性支气管炎或支气管扩张症患者排痰量下降，氯化物浓度下降及痰液中固体含量上升。 五、平喘作用

六、促胃肠动力作用

红霉素具有胃动素受体激动的特性，有强大的促胃动力作用，可显著提高胃排空，改善胃轻瘫。 七、抗纤维化作用

红霉素可显著减少内毒素性肺损伤组织中中性粒细胞的聚集，明显加速中性粒细胞的调亡，抑制NF-κB活性、IL-Iβ和TGF-β的mRNA表达，直接或间接降低细胞趋化性，抑制肺泡炎的形成，从而起到抗纤维化作用。

大环内酯类抗生素的新用途 一、治疗非感染性炎症

近年来随着分子生物学、细胞毒理学等研究的逐步深人，将红霉素的化学刺激作用应用于组织器官的无菌性炎症、坏死和纤维增生以形成化学粘连，用于堵塞机体的病理性腔道或破口、治疗某些难治性非感染性疾病，收到了较好的效果。

（一）放疗后放射性皮肤湿性反应 （二）皮肤血管瘤 （三）恶性胸腔积液 二、治疗各种肿瘤

（一）多发性骨髓瘤

（二）粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 （三）癌前病变 （四）胃癌 三、呼吸道疾病

由于红霉素独特的免疫调节、非特异性抗炎平喘和减少乃黏痰分泌量作用，因此广泛应用于支气管哮喘、支气管扩张症、慢性咽炎、慢性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、及副鼻窦支气管综合征、慢性副鼻窦炎的治疗。

（一）弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB） （二）化脓性鼻炎 （三）慢性咳嗽和咯痰

四、皮肤病

（一）银屑病 （二）大疱性类天疱疮 （三）痤疮 （四）色素性痒疹 （五）苔藓样糠疹 （六）玫瑰糠疹

（七）融合性网状乳头瘤病 （八）酒渣鼻 五、胃动力不足

治疗糖尿病性胃轻瘫。静脉给药较口服效果好。起始宜小剂量，40mg/d ，此后增至100~200mg/d，治疗中会有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，偶有上消化道出血，其消化道不良反应发生率与剂量有关。 六、肺纤维化

红霉素可抑制肺泡巨噬细胞的NF-κB活性成分的表达。阻断 INF-α、INF-β形成的恶性循环，从而减轻肺泡炎症和纤维化。红霉素还可通过直接或间接作用，影响细胞内的信号传导．抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，限制中性粒细胞在肺泡上皮的黏附，减少其肺内聚集，从而减慢肺损伤的发生速率及减轻损伤程度。由于红霉素在中性粒细胞和巨噬细胞中的浓度为血液中的10~20倍，目前主张小剂量长疗程给药，但最佳剂量和疗程尚需进一步研究确立。

1. 王明贵，细菌对大环内醋类抗生素耐药机制的研究进展，国外医药抗生素分册2000年1

月第21卷第1期

2. 但汉雄,胡宗礼,吴基良, 大环内酯类抗生素的新用途, 咸宁学院学报2003年第17卷

第3期 3. 尚云晓， 大环内酯类抗生素的抗炎作用及其在呼吸道疾病中的应用，《儿科药学杂志》

2012年03期

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