热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究(2)

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制品榆定昕．批号：０８５６—９９０２）：泊洛沙姆ｌ８８（沈阳药大集琦有限责任公司）。同向双螺杆挤出机ＴＥ一２０（德国科倍隆 科亚公司）；７５２型分光光度计（上海光谱仪器有限公司）；ＺＲＤ６一Ｂ型药物溶出仪（上海黄海药检仪器厂）；热重分析仪ＴＧＡ一５０和差示扫描量热分析仪ＤＳＣ一６０（日本岛津公司）。２挤出物的制备

２．１药物与载体热稳定性的考察

采用热重分析

（ＴＧＡ）法，取药物和载体适量，置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中，从３０℃到４００。Ｃ，以１０℃ ｒａｉｎ。的速率升温。２．２载体熔点的确定

采用差示扫描量热（ＤＳＣ）

法，取泊洛沙姆１８８适量，置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中，从３０℃到３００％，以５℃ ｍｉｎ一的速率升温扫描，吸热峰对应的温度即为载体熔点。２．３热熔挤出操作

由热分析可知药物和载体在

６６．４５ｑＣ以下对热稳定，载体于５５．３３℃熔融，据此设定各区段至机头的温度依次为３０℃一６０℃一６０℃一６０℃一４５℃，平衡２０ｍｉｎ后，设定螺杆转速为２５ｒ ｍｉｎ～，将预先制备的药物与载体１：２（质量比）的物理混合物２００ｇ投入加料斗中，１ｍｉｎ后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，室温条件下放置４ｈ后，粉碎，过８０目筛备用。３熔融法制备固体分散体¨ｏ

将药物与载体的１：２（质量比）物理混合物在６０ｃｃ水浴上加热熔融，搅拌，使药物充分分散在载体中后，置于冰盐浴上，剧烈搅拌，迅速冷却固化，再放置一２０。Ｃ冰箱中冷冻２ｈ，放在保干器中干燥２ｄ

后，粉碎，过８０目筛备用。

４

ＤＳＣ分析

取药物、物理混合物、挤出物和固体分散体样品

适量，置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中，从３０℃到３００％，以５℃ ｍｉｎ一的速率升温扫描，根据图谱确定药物在载体中的分散程度。５体外溶出试验

５．１水飞蓟宾标准曲线的绘制

精密称取１０

ｍｇ

水飞蓟宾标准品，用适量的无水乙醇溶解，置２００ｍＬ量瓶中，再用无水乙醇稀释至刻度，得到水飞蓟宾无水乙醇标准溶液（５０ｍｇ Ｌ一）。精密吸取水飞蓟宾无水乙醇标准溶液１，３，５，７，９ｍＬ于２５ｍＬ量瓶中，加水稀释至刻度。以水为空白，于２８８ｎｍ处测定吸收度（Ａ），以浓度（ｃ，ｍｇ Ｌ。１）对Ａ作图，经回归处理得标准曲线方程：Ｃ＝２３．８４２

９Ａ＋０．４４１７

（ｒ＝０．９９９６）。

——

１

３０６——

万　

方数据【目糯约杂忠２００５年第１４卷弟１１期

５．２溶出速度测定

取水飞蓟宾４０ｍｇ及相当量

的挤出物和固体分散体，采用中华人民共和国药典２０００年版附录ＸＣ规定的溶出度测定项下第二法装置，以水为溶出介质，水浴温度为（３７±０．５）℃，转速为１００ｒ ｍｉｎ～。分别于２，５，１０，１５，２０，３０，４５，６０，

７５，９０ｒａｉｎ取样５ｍＬ，同时补加同温度介质５ｍＬ，用０．４５

Ｍｍ的微孔滤膜过滤，续滤液按５．１项下方法测

定紫外吸收度，根据标准曲线方程计算累积溶出量，并对时间作图得溶出速度曲线。

结

果

１药物与载体热稳定性

‘

药物和载体的失重曲线见图１。水飞蓟素在６６．４５℃出现轻微失重，在２２１．２５℃失重明显；泊洛沙姆１８８在２０４．５７℃出现明显失重。

１水飞蓟素；２泊洛沙姆１８８

图１

水飞蓟素和泊洛沙姆１８８的热重分析图谱

２载体的熔点及ＤＳＣ图谱

载体的熔点为５５．３３ｏＣ，ＤＳＣ图谱见图２。

００００

ｌ水Ｅ蓟素；２泊洛沙姆１８８：３物理混合物；

４固体分散体；５挤出物

图２

ＤＳＣ图谱

结果可见，药物的吸热峰在物理混合物、固体分散体和挤出物中均消失，仅留下泊洛沙姆的吸热峰。挤出物中药物溶出更迅速，１０ｍｉｎ即完全溶出，优于熔融法制备的固体分散体，结果见图３。

３体外溶出度

热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究

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＋水飞蓟素＋物理混合物＋蒯体分散体＋挤出物

ｔ／ｍｉｎ

图３水飞蓟素、物理混合物、固体分散体和挤出物

在水中的累积溶出曲线（ｎ＝６）

讨

论

１热熔挤出技术原理

热熔挤出技术是通过单／双螺杆挤出机来实现的，操作时，将药物和辅料（速释制剂选用亲水性辅料）加入到一个逐段控温的机筒中，物料在螺杆的推进下前移，于一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件的作用下充分混合，均匀分散，最后以一定的压力和速度从机头模孔流出，形成挤出物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ），挤出物经冷却、切粒或粉碎后，再制成不同的剂型。整个过程在１～１０ｍｉｎ内完成，可连续生产，而且不使用有机溶剂，非常适宜于工业化推广。该技术不仅适用于提高难溶性药物的溶出度，而且在制备缓控释∞’７‘及透皮吸收制剂‘８’９。方面也有很好效果。

在制备挤出物时，需对药物和载体进行热稳定性考察，同时确定载体的熔点。机筒温度为分区控制，操作的主体温度即中间区段温度应设置在载体熔点之上，而加料区温度应较低，以利于物料顺利进入机筒，防止因部分物料的熔融而产生架桥现象，机头温度也不宜过高，便于物料的成型挤出。

由于机筒设有真空排气装置，物料在机筒内运动的过程中，所含的水份会被排气区除去，所以挤出物不需要干燥。２分散效果分析

由图２可见，物理混合物中药物吸热峰消失。其原因可能是：在ＤＳＣ操作中物理｝昆合物也经历了升温熔融的过程，当药物与载体在熔融态的混溶性较好，也即溶解度参数接近时¨”，即使不经搅拌，药物也会以一定程度分散于载体中，吸热峰随之减弱或消失。同时也看到，泊洛沙姆吸热峰在物理混合物中较大，在固体分散体和挤出物中变小，同时向低温区移动，挤出物中移动程度大于固体分散体，说明药物在载体中的分散程度依次为：挤出物＞固体分散体＞物理混合物。对比挤出物和固体分散体发现，载体在二者中的吸热峰面积分别为２５２．９０和

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