药物化学 考试重点 简答题(2)

H2CCHCH3Na-CCH3COClAlCl3OOOClCH2COOC2H5CH3CH2ONaO1.NaOH2.HClOH1.AgNO3,OH2.H+-OOH

1、为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？

环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。

2、抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。

：抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。

3、试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。

：顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0．9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂 ，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。

4、氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。

（1）氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂，后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。

（2）氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分（双-β-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。 5、以二乙胺醇为原料合成环磷酰胺。

1、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

（1）天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

（2）在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

（3）在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。

（4）在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。 2、抗生素按化学结构特征可分为哪几类?(至少写出四类)。 ：抗生素按化学结构可分为： （1）β-内酰胺抗生素 （2）四环素类抗生素 （3）氨基糖甙类抗生素 （4）大环内酯类抗生素 （5）氯霉素类抗生素 （6）其它类

5、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。

（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；（2） 耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等。 6、为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？

四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金 属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。

2、磺胺类抗菌药物的作用机理是什么？其研究为药物化学的发展起到何种贡献？ （1）根据Wood-Fields学说，磺胺类药物的作用机制是与细菌生长所必需的PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作用。

（2）磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是其在药物化学理论研究方面的巨大贡献。

3、SMZ与TMP联合使用后，抗菌作用如何增强，试从作用机理的角度加以说明。 细菌的叶酸需要自身的合成，首先在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，然后在四氢叶酸还原酶的作用下合成四氢叶酸，磺胺甲基异恶唑（SMZ）属于磺胺类药物，主要是通过抑制细菌生长所必需的二氢叶酸，当抗菌增效剂甲氧苄啶（TMP）与磺胺类药物合用时，TMP主要抑制下一步代谢中的二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，结果细菌的合成代谢受到双重阻断，抗菌作用乃成倍增加。 5、以2，4-二氯氟苯为原料合成环丙沙星。

2、简述噻嗪类利尿药的构效关系。 磺酰脲类利尿药的结构通式如下所示

（1）7位的磺酰胺基是利尿活性必需基团，若除去或被其他基团取代则失去活性； （2）6位引入吸电子基活性强，尤其是-Cl和-CF3，而推电子基则会使活性降低； （3）3，4位无双键较有双键活性高；

（4）3位引入亲脂性取代基可增加活性，如三氯噻嗪和苄氟噻嗪； （5）2位N上的氢被烷基取代可延长作用时间； （6）1位的SO2可被酮基代替。

4、米非司酮是由炔诺酮为先导化合物经结构改造而得到的药物，其结构的变化对活性产生了哪些具体影响？

炔诺酮是孕激素激动剂，而米非司酮则是孕激素拮抗剂，使其作用发生翻转的主要结构变化是11-二甲氨基苯基的引入，另外，丙炔基较乙炔基更为稳定，可保持口服活性，9，10位双键的引入可使母核共轭性增加，这些结构特点使得米非司酮具有较长的消除半衰期，血药峰值与剂量无明显关系。

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