乙醚 -3.47 乙腈 +0.04
三、重结晶溶剂的选择
应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。
药物微晶化（micronization）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。如利尿药螺内酯（spironolactone）微晶化处理后，20 mg微粒的疗效与100 mg普通制剂的疗效相仿，服用剂量减少4/5。有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。如合成抗菌药呋喃妥因（nitrofurantoin）主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用较大结晶制成剂型，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。因此，重结晶法精制药物时，必须综合考虑药物的剂型和用途等。
还要注意重结晶产物的溶剂化（solvates）问题，如果溶剂为水，重结晶产物可能含有不同量结晶水，这种含结晶水的产物被称为水合物（Hydrates）。如氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。同样，药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和疗效就可能有差别。如氟氢可的松（fludrocortisone）可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。
对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度有关。例如棕榈氯霉素（chloramphenicol palmitate）有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B及无定型为有效。原因是口服给药时B及无定型易被胰脂酶水解，释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰脂酶所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过10%。又如H2受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine），采用不同的溶剂结晶可制得不同的的晶型，它们的熔点、红外吸收光谱和X射线衍射谱不同，其中A型疗效最佳[2]。再如法莫替丁有A、B两种晶型，口服生物利用度分别为46.82%和49.10%[3,4]。
理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，如图3-3所示A线。斜率小的B线和C线，相对而言不是理想的重结晶溶剂。
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