PARP与糖尿病冠心病相关性研究进展

研究进展

ＰＡＲＰ与糖尿病冠心病相关性研究进展

徐佳邢杨波郭航远

糖尿病和冠心病是现代社会严重影响人类健康而

产生过多是糖尿病并发症的统一机制。上述４条途径以

又相互作用的两类疾病，约８０％的２型糖尿病患者死及ＮＦ—ＫＢ等的激活都是高糖诱导线粒体内电子传递于心血管疾病，其中７０％死于冠状动脉疾病，因此对两呼吸链产生超氧化物过多后造成的下游事件，而ＰＡＲＰ者相关性的研究也日益重要。近年来，有关聚ＡＤＰ核糖则是众多机制中的关键凶素。

聚合酶（ＰＡＲＰ）的大量研究发现，其在糖尿病和冠心病２．１

ＰＡＲＰ与氧化应激高糖环境下ｉ羧酸循环巾电

的发生、发展以及两类疾病的联系等方面有着重要作子供体产生增多，引起线粒体内膜质子电位差增大，形

用。本文现就ＰＡＲＰ与糖尿病及冠心病的相关性作一综

成超极化，通过辅酶Ｑ使得内皮细胞产生的超氧化物述。

明娩增多。高血糖导致的细胞内活性氧自由基（ＲＯＳ）生１

ＰＡＲＰ的生理特性

成增加是造成内皮损伤及动脉粥样硬化发生、发展的开始。

ＰＡＲＰ是一种ＤＮＡ修复蛋白，存在于多数真核细

高糖引起线粒体ＲＯＳ过量产生致ＤＮＡ链断裂，继胞中，主要存在于细胞核内，少量存在于细胞质内【１１。目

而激活ＰＡＲＰ，但当大量ＤＮＡ损伤时ＰＡＲＰ过度活化，

前研究发现，ＰＡＲＰ家族至少有６个成员，分别为

磷酸甘油醛脱氢酶（ＧＡＰＤＨ）被共价修饰——多聚ＡＤＰＰＡＲＰ－１、ＰＡＲＰ－２、ＰＡＲＰ－３、ＰＡＲＰ一４，、，ＰＡＲＰ、Ｔａｎｋｙｒａｓｅ

核糖基化，从而抑制了ＧＡＰＤＨ的活性，引起糖酵解上一１、Ｔａｎｋｙｒａ。ｓｅ一２等。ＰＡＲＰ具有保持染色体结构完整、参游代谢产物的堆积，激活血管损伤通路。Ｄｕ等１４Ｉ的研究

与ＤＮＡ复制和转录的功能，在维持基因组稳定和细胞发现，在高糖环境下培养的牛主动脉内皮细胞中，被死亡过程中发挥着重要作用。其被激活的始动因素是ＰＡＲＰ共价修饰的ＧＡＰＤＨ在细胞质及细胞核中含量增

ＤＮＡ单链的断裂，激活后可催化ＮＡＤ＋裂解为尼克酰

加了１．７倍，而细胞质中未被修饰的ＧＡＰＤＨ则下降了

胺和ＡＤＰ核糖，尼克酰胺在ＡＴＰ作用下重新合成

６４％。ＧＡＰＤＨ活性降低时，磷酸丙糖（磷酸二羟丙酮、３一ＮＡＤ＋进行循环，ＡＤＰ核糖则被转移给部分受体蛋白，

磷酸甘油醛）浓度增高，转化为ＡＧＥｓ的前体丙酮醛，使逐步形成ＡＤＰ核糖多聚体，继而转运至ＤＮＡ修复蛋白

ＡＧＥｓ生成增加。另外，ＧＡＰＤＨ活性降低可以导致二酰

上，完成对ＤＮＡ的修复１２１。但大量ＤＮＡ损伤时，ＰＡＲＰ甘油产生增加激活ＰＫＣ，以及６一磷酸果糖和葡萄糖增会过度激活，导致细胞内ＮＡＤ＋和ＡＴＰ迅速耗竭，降低加激活己糖胺和多元醇途径。

了糖酵解和线粒体呼吸的速度，最终导致细胞功能丧失Ｓｚａｂｏｔｓ的研究发现，解偶联蛋白一ｌ或锰超氧化物

而死亡。

岐化酶的过表达可以预防ＰＡＲＰ活化和ＧＡＰＤＨ失活。２

ＰＡＲＰ与糖尿病

更重要的是，ＰＡＲＰ一１的药物阻断或遗传失活能防止高

血糖导致的ＰＫＣ活化、ＡＧＥｓ形成和己糖胺通路增加。

目前公认的高血糖介导组织损伤的途径主要有４Ａｄａｉｋａｌａｋｏｔｅｓｗａｒｉ等Ｉｓ研究发现，糖尿病患者无论是否合

条：（１）多元醇通路代谢增加；（２）糖基化终末产物

并微血管病变，其外周血淋巴细胞的ＤＮＡ损伤、脂质过（ＡＧＥｓ）形成增加；（３）蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）活化；（４）己糖氧化、蛋白质羰基含量以及ＰＡＲＰ的激活、ＮＦ—ＫＢ的活胺通路增加。此外，高血糖还可以介导氧化还原敏感性化等均较非糖尿病患者显著增高，因此认为糖尿病患者前炎症转录因子ＮＦ—ＫＢ的激活，与糖尿病血管病变的

的氧化应激和ＤＮＡ不稳定性均早于血管病变，这也为

发生、发展密切相关。Ｂｒｏｗｎｌｅｅｌ３提ｍ，线粒体超氧化物

糖尿病慢性并发症提供了早期治疗的机会。

２．２

ＰＡＲＰ与胰岛细胞凋亡高血糖引起的ＰＡＲＰ过

作者单位：３１２０００绍兴市人民医院心内科

度激活，可以降低胰岛素基因和ＭａｆＡ基因的表达，从

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