雌激素对免疫细胞调节作用的研究进展(2)

    1.2.2  通过胸腺上皮细胞间接影响胸腺T细胞发育：雌激素通过胸腺微环境(Thymic microenvironment)在胸腺T细胞的发育分化中起着重要的调控作用［10］。而胸腺上皮细胞及其分泌的胸腺素（thymosin）和胸腺生成素（thymopoietin）是构成胸腺微环境的主要成分，且胸腺素和胸腺生成素均能促进胸腺T细胞的分化。雌激素可能通过雌激素受体（estrogen receptor,ER）机制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺激素［11］。  已知胸腺上皮细胞中广泛表达ERα［12］，暴露于雌激素后，胸腺上皮细胞表达ER增多，雌激素结合ER而诱导胸腺上皮细胞的正常形态和功能发生改变，胸腺素和胸腺生成素分泌减少，胸腺微环境遭到破坏，进而导致胸腺T细胞发育障碍［13］。
    1.2.3  通过Fas/FasL系统介导：Mor等［14］研究发现雌激素使胸腺细胞数量减少，而FasL表达增加。Fas/FasL系统是T细胞凋亡的主要途径之一，雌激素诱导胸腺退化可能是由Fas/FasL系统介导的。Mor等研究发现，卵巢切除雌性大鼠给予雌激素治疗后，胸腺T细胞和胸腺基质细胞都表达ERα和ERβ，ER主要在CD4+CD8+双阳性T细胞中表达；胸腺体积减小，细胞数量减少，FasL表达增多。由此可推测雌激素诱导的胸腺萎缩是由雌激素诱导FasL表达来介导的。
    1.2.4  通过其他细胞因子介导：胸腺生长和T细胞分化依赖于胸腺激素的分泌，尤其是胸腺素。生长激素（growth hormone,GH）通过刺激IGF?1来刺激胸腺生长［15］。可能通过已知的IGF?1对胸腺素产生的直接刺激作用。GH/IGF?1轴和胸腺细胞数间的直接关联性已在多种情况下得到证实，如GH缺乏性侏儒小鼠和环孢菌素?A诱导胸腺退化。值得注意的是，有研究发现ERα无表达小鼠血清中IGF?1水平低于同窝ERα表达小鼠［16，17］。ERα?小鼠胸腺细胞表现型的改变也可以用IGF?1产生减少来解释。胎儿胸腺器官培养时阻滞IGF?1可增加CD4+CD8+双阳性细胞的比例。所以，ERα?小鼠胸腺生长减小和T淋巴细胞表现型的变化都可以用IGF?1的低水平表达来解释。血清IGF?1水平和CD4+，CD8+单阳性和CD4+CD8+双阳性细胞间的关系提示这种激素在胸腺T细胞成熟过程中的作用。
    2  雌激素对B细胞功能的调节
    2.1  雌激素对B细胞发育的影响  Smithson［18］发现，先天性性腺机能发育不良的雌性鼠其B淋巴细胞前体明显增加，这些鼠给予雌激素替代治疗后B细胞系前体数量下降，然而那些实行性腺切除术的鼠B细胞前体轻度增加。这些研究表明，雌激素对B淋巴细胞有负调节作用。但另有研究表明雌激素可促进系统性红斑狼疮患者体内自反应性B淋巴细胞的存活和活化［19］。雌激素在这些研究中对B细胞的作用不同，可能与实验动物、雌激素作用环境及B细胞发育阶段不同有关系，具体机制有待进一步深入研究。B细胞上存在雌激素受体，这说明B细胞是雌激素的靶细胞。最近的研究表明雌激素通过直接作用和对骨髓干细胞间接作用来影响B细胞发育。雌激素对B细胞的作用机制：①雌激素可以克服免疫耐受，使自身反应性B细胞增加；②雌激素改变细胞因子来诱导B细胞活化；③雌激素可以使活化的B细胞凋亡减少［20］。
    2.2  雌激素对抗体产生的影响  既然雌激素影响B细胞发育、存活和活力，则其必然会对抗体的生成也有影响。IgG主要由脾脏、淋巴结中的浆细胞合成和分泌，IgG是血清中最主要的抗体成分，IgG具有激活补体、调节吞噬、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），以及结合葡萄球菌A蛋白（SPA）作用。有研究表明，雌激素可以非特异性提高IgG水平。研究发现青春期前性腺切除或者注入雄激素并不能使自身抗体的产量增加，而注入雌激素则明显增加自身抗体的产率和产量，这些结果说明雌激素是诱导抗体增加的原因。沈苏南等［21］研究发现，生理浓度的雌二醇可下调血清中IL?6、TNF?α,提高血清中IgG水平，对免疫系统有调节作用。

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