瘢痕发生机理与防治(3)

硅胶膜治疗,随诊92例坚持2个月以上治疗者,75例疗效明显。樊东力等对国产新型硅胶( NSGS) 进行改造后用于临床,发现用硅胶膜组瘢痕明显低于对照组,瘢痕组织内Ⅲ型前胶原含量增加,透明质酸增加,成纤维细胞分泌胶原的功能受抑制,胶原沉积量减少。

关于硅凝胶膜治疗瘢痕的机制，目前倾向于“水合作用”学说。Quinn(22) 发现用硅胶后,瘢痕表面水分蒸发率只是正常皮肤的1/2。国内资料表明,用改良的硅胶膜后,瘢痕表面水分蒸发量为3.29g/m2/h,而正常皮肤则为8.5g/m2/h。 硅胶膜使水分蒸发减少,皮肤内水分转移到角质层,使间质内水溶性蛋白及许多低分子水溶性混合物向表面扩散,间质水溶性物质减少,流体力学压力下降,瘢痕组织因而软化。 上述解释只是一种说法，要完全回答硅胶对瘢痕作用的机理还需要进一步的研究，硅油在其中的作用也需要进一步地查明。

目前国外的硅胶制品瘢痕敌（cica-care)、国产的瘢痕贴等已用于临床。使用时要求严密与病损面贴附，每天贴附时间越长越好，连续治疗至少２个月以上才可产生疗效。

４ 放射治疗 用浅层Ｘ射线照射早期增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可产生一定的疗效。所需Ｘ射线量为红斑量(约450R)的90%，间隔5~6周照射一次,4~6次为一个疗程。放射治疗只适用于面积不大的增生性瘢痕,对瘢痕疙瘩更为适用。国内报道252例瘢痕疙瘩,手术切除伤口愈合后开始用浅层X线局部照射,间隔20天一次,共3次。 经２年随访，211例(88.2%)痊愈,11例部分治愈,无效者20例,无效率为7.5%。用32P贴敷瘢痕处, 通过释放β射线使成纤维细胞停止分裂而产生治疗作用。一组579例瘢痕疙瘩病例用32P贴敷治疗,剂量为0.6~0.7MBQ/cm2,每次贴敷70~80h,3个月重复一次,总有效率达100%(23)。锶90(90Sr)放出的高能β射线可深及组织11mm, 但其有效治疗深度仅2mm。 据明斯特大学对166例瘢痕疙瘩手术切除后用锶90照射的报道, 每次照射剂量为3GY, 总剂量为12~15GY,追踪观察96例,无复发者占79.1%。国内报道144 例瘢痕疙瘩,其中102例为手术切除病变后,用锶90-钇90(90Sr-90 Y)敷贴器进行治疗,每日一次, 每次剂量为3GY,连续10次。结果：未行手术的照射组有效率69.1%; 手术后照射组为92.1%(24)。

应用Ｘ线治疗瘢痕引起癌变问题要加以重视！Malbee报道因放射性烧伤引起瘢痕癌变者12例,其中11例是为美容行X线照射所致。Riutable报道因良性疾病应用放射治疗引起瘢痕癌变者37例。国内报道６例瘢痕癌(25)，其中一例是小腿多毛症行Ｘ线照射引起的，另一例是掌跖角化症行Ｘ线照射所致。这类病例虽属少见，但在选用放射治疗时要提高警惕！

５ 激光治疗 用ND-AG激光可以使瘢痕成纤维细的生长与功能受阻 , 临床疗效为80%。国内报道23例(49处)瘢痕疙瘩病变用Co2激光烧灼,让创面自行愈合,2~3 周伤口上皮化后,在创基注射去炎松、透明质酸和塞替哌。结果：临床治愈32处(65.3%), 有效15处(30.6%),2例无效,总有效率这95.2%。 国外有学者采用切除瘢痕疙瘩病变后让创面自行愈合的治疗方法，获得瘢痕疙瘩不再复发的效果。Stucker 用这种方法处理37例瘢痕疙瘩,3年随诊无复发者(26)。Alster(27)用585nm 闪光泵浦染料激光治疗14例增生性瘢痕,疗效为83%。

随着新型激光治疗仪的出现，激光在美容外科的应用范围越来越广(28)。

新型激光利用瞬间的高能量作用，使组织产生气化或者使色素细胞发生爆破，既消除病变又不造成周围组织的烧伤，还能使胶原纤维变得平顺紧密，故而产生美容效果。在瘢痕的治疗中,对于某些表浅性瘢痕有一定效果,Apfelber(29)用Co2 激光治疗面部痤疮后瘢痕13例,创面愈合天数平均为7.3天,红斑消退平均需7.8周。Alster治疗重度痤疮后萎缩性瘢痕,有效率81.4%,有36%的病者术后出现色素沉着与红斑,一般2个月左右可以消失。

６ 生物活性因子与增生性瘢痕的防治 在创伤修复与瘢痕增生的过程中， 有多种生物活性因子参与并影响其进程。关系更为密切的多肽生长因子有：TGF-β、bFGF、PDGF、EGF、IGF-1、TNF、IL-1等。其中TGF-β、bFGF、EGF、PDGF、 IGF-1等因子在促进伤口愈合的同时，还不同程度地有促瘢痕增生的作用；而TNF、IL-1、IFN- γ等则有抑制瘢痕形成的作用。

⑴ 转移生长因子β(TGF-β):是促进瘢痕增生作用最强的多肽生长因子。 其中TGF-β1,2促瘢痕形成,而TGF-β3则与前二者作用相反,是抑制瘢痕形成的因子。可以采取多种途径，通过对抗TGF-β1,2来防止其致瘢痕的效应:①用 TGF- β 1、TGF-β2抗体来阻断TGF致瘢痕效应;②用TGF-β3 拮抗TGF-β1,2 的表达 ; ③用蛋白聚糖Biglycan,Decrin与TGF-β结合,消除其作用;④用外源性TGF- β受体或受体拮抗剂阻断TGF-β的作用; ⑤用反义寡核苷酸来抑制TGF-β的基因表达; ⑥用皮质激素对抗TGF-β1,2的作用。

⑵ 干扰素(Interferon,IFN)(30):干扰素是由白细胞、主要是单核/ 巨噬细胞及淋巴细胞产生的，有IFN-α、IFH-β、及IFN-γ三种类型。其作用是抑制成纤维细胞产生胶原，并且能抑制胶原合成所需的脯氨酸羟化酶的产生。联合应用IFN-α和IFN-γ可以降低成纤维细胞Ⅰ,Ⅲ型胶原的mRNA水平,能完全抑制TGF-β引起的成纤维细胞α2(Ⅰ)胶原启动子的活化,还能抑制成纤维细胞分泌bFGF, 达到抑制胶原合成, 阻止瘢痕增生的效果。

Harrop(30)等在培养5例烧伤增生性瘢痕的成纤维细胞时,加入IFN-γ(1000u/ml)12小时后,成纤维细胞Ⅰ,Ⅲ型前胶原的mRNA水平分别下降55%、36%;48小时后, 羟脯氨酸值下降34%;5天后,成纤维细胞数量减少51%。 Granstein(31)等用IFN-γ注射于10例瘢痕疙瘩病损内,用量为0.1mg或 0.01mg/次,3 次/ 周, 共8 周。 结果：６例病变明显缩小， 两种用量的疗效无明显差异。 Lababec等,用IFN-γ(0.1mg或0.01mg/次)注入10例瘢痕增生组织内,每周1次，共 10次。所有病变区均有缩小变平改变,其中5例病变缩小50%以上。

７ 基因治疗在瘢痕治疗中的前景 基因疗法是在基因水平通过基因转移方法，应用基因工程和细胞生物学技术，将遗传物质导入某类患者的特定细胞内，使导入基因表达，以补充缺失或失去正常功能的蛋白质，或者抑制体内某种基因过量的表达，达到基因替代(gene replacement)、基因修正(gene correction)或基因增强( gene augmentation),最终治疗疾病的目的。

基因转移技术是基因治疗的基本手段。目前主要有通过非病毒介导和通过病 毒介导两种途径，将目的基因转入靶细胞内。前者可以通过质粒、噬菌体介导；通过物理、化学方法如电穿孔法－细胞受脉冲放电，胞膜出现可逆性穿孔，使1~2Kb基因片段能直接进入细胞内。还有高分子DNA或纯化基因的磷酸钙微

量沉淀法,以及通显微注射技术将50Kb基因直接注入细胞内等方法。非病毒介导法转移基因数量有限，转移后基因表达水平不很高，因而效果不理想。 病毒介导的转基因技术是利用有复制缺陷的逆转录病毒为载体，这类病毒没有自我复制能力，它是依赖于包装细胞才能复制。由于属于小的单股DNA病毒,转染率可高达100%,转入的基因可以与靶细胞基因随机整合,进而使目的基因高表达。不过它只能使分裂期细胞转染，对静止期细胞无效，而且感染后不耐纯化、浓缩等处置，加之还有潜在性致癌的危险，因此使用时要慎重！腺病毒(adenovirus,AV) 是38kb左右的双链DNA病毒,它可将目的基因转染到分裂期与静止期的细胞内, 转染率高, 比较安全。单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)是双股螺旋DNA病毒, 在肿瘤的基因治疗中是常用者。

基因治疗是Nirenberg于1967年提出的,目前主要是在遗传性疾病和恶性肿瘤的治疗中开展,而恶性黑色素瘤是肿瘤基因治疗最先应用者,它的成功为基因治疗的开展打开了局面。在整形外科领域，皮肤是人体最大的器官，也是容易接受基因转移的靶器官。上皮与真皮细胞易于获取,易于转基因操作,也容易把转染基因后的细胞回植到皮肤,因此是开展基因治疗的好埸所(32)。利用皮肤进行基因治疗,主要是将一定的生长因子基因转染到角朊细胞或成纤维细胞,使之大量表达,利用高表达的生长因子对创伤愈合与瘢痕形成过程发挥影响,达到促进愈合、抑制瘢痕产生的效果。 成纤维细胞来源丰富，易于被病毒介导的基因转染，回植后不被排斥。加之成纤维细胞不再分化，免除了基因突变的弊病，因此是基因治疗很好的靶器官。如果在成纤维细胞中引入“自杀基因”，从基因水平抑制成纤维细胞分泌胶原的功能，进而从基因水平控制HS,K发生是可能的。 基因治疗为从根本上防治瘢痕增生性病变提供了新的希望！ ㈡ 瘢痕的手术治疗(33,34)

在各种非手术疗法对瘢痕的治疗尚未取得突破性进展的今天, 手术治疗仍然是治疗增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的重要手段。

１ 手术适应证与手术时机 并非所有瘢痕性病变都需要手术治疗， 也不是一出现瘢痕病变就适合手术。对于影响功能、破坏容貌、甚至有恶性变可能的瘢痕增生性病变当然必需手术治疗；虽不属于上述范围但病人要求切除的病变也可以考虑手术切除。但对于非功能非暴露部位的大面积的增生性瘢痕病变，如果以出现新的创面为代价来进行手术治疗，就不是正确的选择。

瘢痕性病变的手术时机，要遵循瘢痕发展的规律来确定。一般增生性瘢痕大体在创伤后６~８周开始增殖，３ ~６个月是胶原沉积的高峰期，然后瘢痕的增殖进入一个相对稳定的阶段，多数瘢痕性病变在一年以后开始消退，但这一过程可能会持续２~３年甚至更久。

在瘢痕增生的高峰期行手术操作，有诱发瘢痕增生的可能，因此应选择瘢痕稳定期进行手术。一般认为半年甚至1年后手术治疗比较合适， 但对于某些严重影响功能部位的病变，如：眼睑外翻、口角歪斜、颏颈粘连、爪形手、关节挛缩等则宜及早手术。

２ 瘢痕增生性病变手术治疗的基本原则

⑴ 增生性瘢痕手术原则:彻底切除瘢痕病变，最大可能地解除瘢痕引起的功能障碍，用最简单而有效的方法修复创面，用可靠的固定保证创面一期愈合并

防止畸形的再发，是瘢痕病变手术治疗的基本要点。

表浅性瘢痕或小范围的各类瘢痕：往往是为美容目的而要求治疗，目前新型激光对于诸如痤疮后的萎缩性瘢痕已经取得良好疗效。对于小块的各类瘢痕，切除缝合是首选方法，切口选择要注意皮纹走向，使伤口充分松解，将深层组织对位缝合，必要时用Ｚ成形术或局部皮瓣转移术等技术保证术后功能与外貌的良好恢复，是基本要求。对凹陷性瘢痕面积较小而表浅者，可用局部瘢痕组织充垫法，即只切除瘢痕的表皮，保留深层的瘢痕组织，再将两侧的皮下组织充分游离，对位缝合，即可消除凹陷畸形。对较深的凹陷性瘢痕，可用真皮、筋膜、软骨、骨或用其它充填物如硅胶等充填，也可用真皮脂肪瓣、肌瓣转移术修复。 较大范围或有明显功能障碍的瘢痕性病变：这类病变往往切除瘢痕后会产生较大的创面，可以用皮肤移植、皮瓣等加以覆盖。中厚皮片移植一直是经常选用的方法，对于消除大面积创面仍然可以采用，但供区往往留下一片可能发生瘢痕增生的新的病损区。全厚皮肤移植在许多情况下是可以采用的，不仅成活后质量较好，供区一般也不致发生明显的增生瘢痕。保留真皮下血管网的皮肤移植对某些需要较厚层覆盖的创面可以选用，必要时皮瓣、游离皮瓣甚至肌皮瓣也可选用。 皮肤软组织扩张术在瘢痕手术中的应用：在瘢痕手术中扩张术可以为供皮源缺少者提供更大的供皮区；可以为缺少正常皮肤者提供耳、鼻再造的软组织；可以为瘢痕性秃发者提供有毛发的修复皮瓣；在外露部位、特别是面部提供颜色与质地近似的修复材料，达到功能与美容都比较满意的恢复。

⑵ 瘢痕挛缩的治疗 : 瘢痕挛缩 ( contracture) 是病理性瘢痕过度收缩

(contraction)造成的病理畸形-关节挛缩、爪形手、颈颏粘连等。对此类病变的治疗要依情而定。其基本原则是以最大限度地解除挛缩造成的畸形，用有利于防止术后畸形再度产生的方法（包括修复材料及制动固定的措施等）来进行治疗。某些情况下不一定追求瘢痕组织的完全切除,只要将瘢痕切开,完全松解即可。对于线状或蹼状瘢痕可用Ｚ成形术加以解除，对于严重的颏颈、颏胸粘连，不论是用皮肤移植、还是用各类皮瓣修复，关键是要将对抗再度挛缩的修复组织置于挛缩轴线的中心区，其两端的瘢痕如果面积过大，不必强求切除，如果有创面，用一般皮肤移植即可。这种方式对诸如腋窝、关节等处均适用。对于某些大的关节部位的挛缩畸形如膝关节的严重屈曲畸形，由于可能伴有肌肉、神经、血管的短缩甚至关节的软组织及关节的破坏，单靠松解皮肤瘢痕无法解除病变。采用瘢痕切开松解加持续牵引的方法可获良好效果。具体作法是：四肢病变在止血带下进行，作与挛缩纵轴垂直的切开，尽可能地松解瘢痕性粘连，边松解边牵引复位，必要时行肌腱延长，关节囊切开，关节韧带切除。对上述措施无法达到理想复位者，可先对创面用人工皮或凡士林纱布暂时敷盖包扎，同时行骨牵引，小儿也可用皮牵引，逐渐增加牵引重量，经 4-8周，较严重的关节挛缩也能伸展至165-175度左右。此时创面再行植皮敷盖， 改用石膏固定。创面愈合后，白天加强功能锻练，晚上适当固定，可以使严重挛缩畸形者获得良好的功能复。 瘢痕挛缩的动力源来自成纤维细胞或肌成纤维细胞，创面覆盖物的厚度虽然有一定的差异，但皮瓣并不一定比皮肤移植有更强的抗挛缩能力，因此，手术后对抗挛缩的措施为有效的固定、及早的体疗及其它有效的抗挛缩治疗必需加以配

合。

⑶ 瘢痕疙瘩的手术治疗:瘢痕疙瘩由于切除后容易复发，手术治疗往往要与非手术疗法加以配合方能取得较好的疗效。可供选择的方法：① 手术切除，伤口愈合后即开始放射治疗。② Stucker等(26)用Co2激光切除病灶,创面任其自愈,待上皮化后在病损处注射康宁克通(Kenolog)及透明质酸等,37例瘢痕疙瘩随诊2年,有效率84% 。国内用类似方法治疗23例(49处病变),临床治愈32处 (65.3%),有效15例,2例无效。 ③耳垂部的瘢痕疙瘩难以根治，往往以耳垂丧失而告终。Lawrence 采取切除病变后,7-14天内局部注射异博定(verapamil) 0.2~2ml/(2.5mg/ml), 同时局部加压6个月。 随诊28个月，无再发者16人(55%)、22处(55%)。

七 瘢痕癌及其治疗

早在公元一世纪，Celsus就注意到烧伤瘢痕的癌变现象。1828年,Marjolin 详细描述了瘢痕溃疡恶性变的特征,并称这种病变为马氏溃疡(Marjolin's ulcer)。 瘢痕癌的发生率各家报道不一：Treves与Pake统计1091例鳞状上皮癌, 其中烧伤瘢痕癌变者占2%,基底细胞癌源于烧伤瘢痕者0.3%;鲁开化等报道1260例烧伤瘢痕病例, 癌变率为1.7%(21例)。 还有报道更高的发生率者。 瘢痕癌不仅见于烧伤病变， Lee(35)曾报道3例肺瘢痕癌。Auerbach在7629例尸检标本中,有肺癌病变者1186个, 其中肺瘢痕癌竟有82个。

瘢痕癌绝大多数是鳞状细胞癌，而且多数为分化良好的癌变，少数为腺癌或隆状肉瘤，还有个别发生恶性黑色素瘤的报道。Lowrence 报道93例烧伤瘢痕癌, 其中鳞癌80例,基底细胞癌13例。国内张兆祥报道37例烧伤瘢痕癌,其中70.3% 为Ⅰ级鳞癌,21.6%为Ⅱ级鳞癌,3例为Ⅲ级鳞癌(36) 瘢痕癌的潜伏期较长， 从烧伤到确定为瘢痕癌平均３５年（2~63年),另一资为平均42年(2~67年),一年内发病者亟少,只偶见于某些化学烧伤及放射性损伤的病例 。发病年龄国外资料为平均53.5岁(12~74岁), 国内平均42.7岁(21~64岁)。而化学烧伤所引起的瘢痕癌不仅百分比高 ,而且潜伏期甚短,最短者只有数月。

发病部位，据国内105例资料,下肢及臀部74例(70.47%),头面部13例(12.39%),上肢10例(9.52%),躯干8例(7.62%)。()男女发生的比例各家报道差别很大：如 1.85:1、4.25:1，一般认为是3~4:1。

关于瘢痕发生癌变的原因：慢性剌激是重要原因之一，瘢痕处于受压或经常磨擦的部位、瘢痕破溃久不愈者发病率高。北方地区因睡热坑，某些部位长期处于慢性热力剌激下引起“炕癌”就是实例。有的学者认为烧伤组织中存在致癌性潜在物质。据统计Ⅲ度烧伤的瘢痕癌变率高，一组３７例瘢痕癌者，来自深Ⅱ0者6例; 而31例为Ⅲ0烧伤患者。值得注意的是放射治疗有引起癌变的可能，Malbee报道12 例放射性烧伤引起的瘢痕癌,其中11 例是为美容性放射治疗而引起的。Riutaba 报道良性疾病进行放射治疗而引起的瘢痕癌37例。国内报道６例瘢痕癌，其中１例因小腿多毛症接受Ｘ 线照射，另１例是掌跖角化症行Ｘ线治疗者。 病者多为长期小剂量分次治疗者，对此，要提高警惕！

关于瘢痕癌的预防与治疗：对增生性瘢痕病变进行适当的治疗，特别是对易

受磨擦及破溃反复不愈者要积极处理。对于确诊或可疑癌变者，手术切除病灶是最佳选择。是否进行区域性淋巴结清扫，目前看法还不尽一致。Broune提出: Ⅰ级癌未触及可疑淋巴结者,不予清扫,Ⅱ级癌行预防性清扫,Ⅲ~Ⅳ级癌则常规施行淋巴清扫术。

关于瘢痕癌的预后：一般来说瘢痕癌预后较好，但是由于潜伏期很长，认为癌的转移出现比较迟，往往使人失去警惕性。有文献报道，烧伤瘢痕癌有较高的转移倾向。国外报道６例瘢痕癌，局部切除后６个月均复发， 并且因淋巴转移而死亡 (37) 。Aron则统计术后复发及转移的致死率为75%(11/15),分析其原因认为:术前由于瘢痕组织包绕了瘤体,瘤体的特异性抗原不易穿过周围瘢痕组织到达淋巴区,机体不能产生相应的免疫反应。一旦手术解除了瘢痕的包围，肿瘤细胞容易转移而又缺乏有力的免疫保护，因此产生不良的预后。这些资料不一定具有普遍意义，我们有２例瘢痕癌病例，只作了单纯的病灶切除，１例瘤体大至12cmX15cm;另1例系局部复发再行局部切除,随诊10~14月均存活良好,并无复发的及转移征象。

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